在第76屆美國肝病研究協(xié)會(huì)年會(huì)上，中國創(chuàng)新藥企以六項(xiàng)重磅研究成果，向世界展示了在乙肝、丁肝等難治性肝病領(lǐng)域的突破性進(jìn)展。從華輝安健的全球首 創(chuàng)PreS1抗體，到浩博醫(yī)藥、星曜坤澤在乙肝功能性治愈路徑上的積極探索，中國藥企正從昔日的“跟隨者”蛻變?yōu)椤耙I(lǐng)者”。這不僅標(biāo)志著中國醫(yī)藥研發(fā)實(shí)力的崛起，更預(yù)示著全球肝病治療格局的重構(gòu)。

一、誰將引領(lǐng)乙肝治愈之路？

在全球乙肝治療的賽道上，小核酸藥物（siRNA、ASO）與抗體藥物脫穎而出，成為了研發(fā)的主流方向，吸引著眾多藥企與科研人員的目光。這一領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)激烈而又充滿希望，每一項(xiàng)技術(shù)突破都可能為乙肝患者帶來新的曙光。

星曜坤澤在技術(shù)競(jìng)賽中采用 “siRNA + 中和抗體” 聯(lián)合療法。其研發(fā)的 HT - 101（siRNA）能沉默乙肝病毒 mRNA 抗 HBV，HT - 102（HBsAb 抗體）可阻止 HBV 再感染，二者聯(lián)合機(jī)制互補(bǔ)、藥效有協(xié)同潛力。1b/2a 期臨床研究入組 56 例受試者治療 24 周，聯(lián)合治療組 HBsAg 總轉(zhuǎn)陰率達(dá) 79%，E 組 90% 患者第 20 周實(shí)現(xiàn) HBsAg 清除，20% 參與者第 4 周就已清除。

浩博醫(yī)藥專注 ASO 療法，研發(fā)的 AHB - 137 用第三代化學(xué)修飾技術(shù)增強(qiáng)穩(wěn)定性、肝靶向性等。2025 年美國肝病學(xué)年會(huì)公布其 II 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)亮眼，HBeAg 陰性且長(zhǎng)期用核苷類藥物治療的患者，用 300mg AHB - 137 治療 24 周，69% 患者實(shí)現(xiàn) HBsAg 清除，停藥 24 周后 39% 患者仍維持清除狀態(tài)，82% 患者 HBsAg 水平極低，且療效在不同基線 HBsAg 水平分層中一致 。

相比之下，國際藥企葛蘭素史克（GSK）與 Ionis Pharmaceuticals 聯(lián)合開發(fā)的 ASO 藥物 Bepirovirsen，雖然較早進(jìn)入 3 期臨床階段，但在 HBsAg 轉(zhuǎn)陰率上卻略顯乏力。2b 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，約 30% 的患者經(jīng) 24 周治療后實(shí)現(xiàn)體內(nèi) HBsAg 轉(zhuǎn)陰。在停藥 24 周后，仍有超 10% 的患者能夠維持這種清除效果 。雖然這一數(shù)據(jù)也顯示出了一定的療效，但與浩博醫(yī)藥 AHB-137 的治療數(shù)據(jù)相比，差距較為明顯。這也表明，中國藥企在乙肝治療技術(shù)的研發(fā)上，已經(jīng)通過差異化技術(shù)組合，逐漸在國際舞臺(tái)上嶄露頭角，重新定義乙肝治療的臨床終點(diǎn)，為乙肝患者帶來更多的希望。

二、AHB - 137 如何奠定 “治愈基石”？

在乙肝治療領(lǐng)域，停藥后的持久性是衡量一款藥物是否能夠真正實(shí)現(xiàn)功能性治愈的關(guān)鍵指標(biāo)。這就好比一場(chǎng)馬拉松比賽，藥物不僅要在治療期間快速起效，更要在停藥后保持 “續(xù)航” 能力，確?；颊卟粫?huì)出現(xiàn)病情反彈，真正走向康復(fù)的終點(diǎn)。浩博醫(yī)藥公布的 AHB-137 停藥 24 周數(shù)據(jù)，就如同這場(chǎng)比賽中的一記重磅炸彈，成為了本屆 AASLD 最受關(guān)注的亮點(diǎn)之一 。

此次公布數(shù)據(jù)來自兩項(xiàng) II 期研究，共納入 119 例接受連續(xù) NA 治療、HBeAg 陰性、HBV DNA<100 IU/mL、HBsAg>100 且≤3000 IU/mL 的慢乙肝患者。在 IIa 期（NCT06115993）和 IIb 期（NCT06550128）研究中，受試者接受不同劑量和療程的 AHB - 137 治療，治療結(jié)束后繼續(xù) NA 單藥治療 24 周。

數(shù)據(jù)顯示，300mg 劑量組患者在第 48 周（停藥 24 周后）仍有較高水平的完全應(yīng)答與部分應(yīng)答。此前 IIa、IIb 期研究結(jié)果表明，NA 經(jīng)治的 HBeAg 陰性慢乙肝患者接受 AHB - 137 300mg 治療 24 周結(jié)束時(shí)分別有 63%、75% 患者實(shí)現(xiàn)完全應(yīng)答 ，本次 AASLD2025 大會(huì)摘要披露第 48 周該比例分別降至 22% 和 31% ，第 24 周完全應(yīng)答者僅 39% 在第 48 周仍維持。部分應(yīng)答在第 48 周也有較好維持率。

該療效在不同基線 HBsAg 水平分層中表現(xiàn)一致，說明 AHB - 137 療效不受患者治療前 HBsAg 水平影響，適用性廣泛。

這一數(shù)據(jù)的公布，不僅驗(yàn)證了 ASO 療法的持久效力，更提示其在停藥后仍能維持免疫控制。傳統(tǒng)的乙肝治療藥物，大多只能抑制病毒復(fù)制，一旦停藥，病毒很容易反彈，患者需要長(zhǎng)期甚至終身服藥。而 AHB-137 通過靶向降解乙肝病毒 mRNA，直接抑制 HBsAg 表達(dá)，不僅在治療期間實(shí)現(xiàn)了高比例的 HBsAg 清除，還在停藥后保持了一定的應(yīng)答率，為 “有限療程實(shí)現(xiàn)功能性治愈” 提供了有力證據(jù) 。

與多數(shù) siRNA 療法相比，AHB-137 的優(yōu)勢(shì)更加明顯。多數(shù) siRNA 療法雖起效快，能在短時(shí)間內(nèi)降低 HBsAg 水平，但卻面臨停藥后反彈的挑戰(zhàn)。例如，一些 siRNA 藥物在治療期間可以使 HBsAg 水平大幅下降，但停藥后不久，HBsAg 就會(huì)再次升高，患者不得不繼續(xù)接受治療 。而 AHB-137 的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)無疑為行業(yè)樹立了新標(biāo)桿，其在停藥 24 周后仍能保持較高的應(yīng)答率，讓人們看到了乙肝功能性治愈的曙光。

三、聯(lián)合療法成趨勢(shì)

隨著對(duì)乙肝病毒發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，聯(lián)合療法逐漸成為乙肝治療領(lǐng)域的新趨勢(shì)。單一藥物治療往往難以徹底清除乙肝病毒，而聯(lián)合療法可以通過不同藥物的協(xié)同作用，從多個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)病毒進(jìn)行攻擊，提高治療效果。

星曜坤澤的 HT-101（siRNA）與 HT-102（HBsAb 抗體）聯(lián)合方案，便是這一趨勢(shì)下的杰出代表。在早期臨床研究中，這一聯(lián)合方案展現(xiàn)出了令人矚目的快速、深度的 HBsAg 清除能力 。在一項(xiàng)納入 56 例 NUC 長(zhǎng)期抑制下的 HBeAg 陰性慢性乙肝患者的研究中，分為五組進(jìn)行不同的治療。截至中期分析（20 周），聯(lián)合治療組展現(xiàn)出了突出的療效。不同劑量的聯(lián)合治療有明確的劑量依賴相關(guān)性，基線 HBsAg>1000 IU/mL 的患者中，20 周治療 100% 患者實(shí)現(xiàn) HBsAg<10 IU/mL；基線 HBsAg<1000 IU/mL 的患者中，20 周治療乙肝表面抗原清除率達(dá)到 100% 。到第 24 周，聯(lián)合治療組的 HBsAg 總轉(zhuǎn)陰率增加至 22/28（79%）(E 組為 20 周數(shù)據(jù))。E 組有 90% 的患者在第 20 周時(shí)實(shí)現(xiàn)了 HBsAg 清除，其中 E 組中有 2/10（20%）的參與者早在第 4 周就實(shí)現(xiàn)了 HBsAg 清除 。

這種顯著的療效得益于其獨(dú)特的 “快速壓制 + 免疫激活” 雙重機(jī)制。HT-101 作為一種 GalNAc 偶聯(lián)的 siRNA 創(chuàng)新藥物，能夠精準(zhǔn)靶向肝臟，沉默乙肝病毒的 mRNA，進(jìn)而阻斷病毒蛋白的合成，從根源上抑制病毒的復(fù)制，減輕肝臟的負(fù)擔(dān)；HT-102 作為一種全人源單克隆抗體，能夠有效清除血液中的 HBsAg，阻止病毒再感染，減少免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)，幫助機(jī)體重建免疫識(shí)別 。二者聯(lián)合，形成了一個(gè)從抑制病毒產(chǎn)生到清除病毒抗原的完整閉環(huán)，突破了單藥治療清除不徹底的瓶頸。

然而，聯(lián)合療法在展現(xiàn)出巨大潛力的同時(shí)，也面臨著一些挑戰(zhàn)。停藥后的反彈風(fēng)險(xiǎn)是其中最為突出的問題之一。盡管在治療期間，聯(lián)合療法能夠?qū)崿F(xiàn)高比例的 HBsAg 清除，但一旦停藥，部分患者的 HBsAg 水平可能會(huì)再次升高，病情出現(xiàn)反彈 。這可能是由于乙肝病毒在肝臟中的 cccDNA 難以徹底清除，停藥后病毒重新復(fù)制所致。此外，長(zhǎng)期安全性問題也是需要關(guān)注的重點(diǎn)。聯(lián)合使用兩種藥物，可能會(huì)增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者的身體造成潛在的損害 。例如，可能會(huì)出現(xiàn)藥物相互作用，影響藥物的療效和安全性；也可能會(huì)對(duì)肝臟、腎臟等重要器官產(chǎn)生不良影響。

如何在療效與可持續(xù)性之間取得平衡，將是下一階段臨床研究的核心命題。科研人員需要進(jìn)一步深入研究聯(lián)合療法的作用機(jī)制，優(yōu)化治療方案，尋找最佳的藥物組合和劑量，以提高治療效果，降低停藥反彈風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)的發(fā)生 。同時(shí)，也需要加強(qiáng)對(duì)患者的長(zhǎng)期隨訪和監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理可能出現(xiàn)的問題，確?；颊叩陌踩徒】?。

四、從丁肝到乙肝

華輝安健的 HH-003 作為全球首 個(gè)進(jìn)入上市審評(píng)階段的 PreS1 抗體，無疑是這盞明燈中最為耀眼的一盞，不僅在丁肝治療中展現(xiàn)出卓越的療效，更在機(jī)制上開辟了全新路徑，為乙肝等其他肝病治療提供了寶貴的借鑒。

華輝安健基于科學(xué)發(fā)現(xiàn)研發(fā) HH-003，它是靶向 PreS1 區(qū)的人源化單克隆抗體，能中和 HBV 和 HDV、阻斷 PreS1 與 NTCP 結(jié)合，通過獨(dú)特機(jī)制阻斷病毒入侵肝細(xì)胞，還具備 Fc 介導(dǎo)免疫效應(yīng)功能。在丁肝治療中，HH-003 療效卓越。EASL 2023 大會(huì)公布的 II 期研究顯示，患者接受 HH-003 治療 24 周和 48 周后，HDV RNA 水平顯著下降，病毒學(xué)應(yīng)答率可觀，肝功能也得到改善。2025 年 AASLD 年會(huì)披露的 2b 期關(guān)鍵注冊(cè)性臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證其療效，治療 24 周和 48 周時(shí)，兩個(gè)劑量組復(fù)合應(yīng)答率均顯著高于對(duì)照組，肝臟硬度也有改善。HH-003 獲中國、美國雙重突破療法認(rèn)定，這是對(duì)其療效和創(chuàng)新性的認(rèn)可，也標(biāo)志中國藥企源頭創(chuàng)新重大突破。

HH-003 的成功，不僅為丁肝患者帶來了希望的曙光，也為乙肝等其他肝病的治療提供了可借鑒的靶點(diǎn)策略 。雖然目前尚未有證據(jù)表明 HH-003 能徹底治愈乙肝，但它的雙重機(jī)制為聯(lián)合治療提供了基礎(chǔ) 。未來，HH-003 有望與核衣殼抑制劑（如廣生堂的 GST-HG141）、RNA 干擾療法（如 GSK 的 Bepirovirsen）或免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)用，通過 “多靶點(diǎn)打擊” 的方式，提高乙肝的功能性治愈率。

從丁肝到乙肝，華輝安健的 HH-003 以其獨(dú)特的靶點(diǎn)和卓越的療效，改寫了肝病治療的標(biāo)準(zhǔn)，彰顯了中國從 “仿制” 到 “首 創(chuàng)” 的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型 。相信在不久的將來，隨著 HH-003 的上市和更多聯(lián)合治療方案的探索，會(huì)有更多肝病患者從中受益，重獲健康生活。

最后

中國創(chuàng)新藥在肝病領(lǐng)域的集中爆發(fā)，并非偶然。從機(jī)制探索到臨床設(shè)計(jì)，從單藥突破到聯(lián)合策略，中國企業(yè)正以更靈活、更前沿的研發(fā)思路，挑戰(zhàn)曾被國際巨頭壟斷的領(lǐng)域。未來，隨著更多停藥后數(shù)據(jù)的揭曉、聯(lián)合方案的優(yōu)化以及商業(yè)化進(jìn)程的推進(jìn)，中國有望在全球肝病治療中扮演“定義者”角色。這場(chǎng)AASLD上的“中國之光”，不僅照亮了患者的治愈之路，更映照出中國醫(yī)藥創(chuàng)新的星辰大海。

信息來源：第76屆美國肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）年會(huì)內(nèi)容