11年光陰，17.5億美元投入，艾伯維與Calico聯(lián)手攻克衰老相關疾病的雄心，終究沒能抵過現(xiàn)實的考驗。
11月12日，有消息披露制藥巨頭艾伯維將終止與谷歌母公司Alphabet旗下生物科技公司Calico Life Sciences長達11年的合作，約100名相關研發(fā)人員面臨裁撤。
這場始于2014年的合作，曾是行業(yè)內(nèi)外的焦點。彼時雙方擲出15億美元研發(fā)資金，瞄準神經(jīng)退行性疾病等與年齡相關的疾病領域，滿心期待能闖出一條新路徑。2018年、2021年兩度續(xù)約，截至2022年艾伯維累計投入已達17.5億美元。如今合作落幕，也引發(fā)了我們對產(chǎn)業(yè)資本介入長周期、高風險基礎研究模式的深度思考。
一、“馬拉松”式科研的困境
神經(jīng)退行性疾病領域，向來是醫(yī)學界公認的研發(fā)硬骨頭，復雜的科學機理、居高不下的失敗率，讓每一步探索都充滿未知。艾伯維與Calico的分道揚鑣，再次暴露了產(chǎn)業(yè)資本在這類研究面前的固有困境，長周期的等待、高強度的投入，再加上不確定的回報，足以磨掉最堅定的決心。
時間回到2014年9月，雙方各拿出2.5億美元啟動資金，正式開啟合作。近四年后的2018年6月，合作深化，兩家公司又各自向共享資金注入5億美元。艾伯維2024年年度報告顯示，2013年至2022年間，僅這家藥企就為合作投入約17.5億美元。十一年持續(xù)不斷的資金支持，對于任何一家企業(yè)而言，都不是一筆小數(shù)目。
可科學研究從不會因投入巨大就格外眷顧，今年1月，雙方共同開發(fā)的核心資產(chǎn)fosigotifator，在肌萎縮側索硬化癥（ALS）的HEALEY平臺試驗中未能展現(xiàn)顯著療效。
合作期間的分工原本清晰：Calico負責研究和早期開發(fā)，2022年前將項目推進到IIa期，艾伯維則保留把選定項目推進至后期開發(fā)和商業(yè)化的選擇權。但漫長的研發(fā)周期里，始終沒能出現(xiàn)足以支撐繼續(xù)投入的顯著成果，艾伯維最終選擇調(diào)整戰(zhàn)略方向。
站在Calico的角度，合作并非毫無產(chǎn)出，截至2021年7月，雙方已孵化出20個早期項目，聚焦免疫腫瘤學和神經(jīng)退行性疾病領域，其中3個癌癥免疫療法進入臨床階段，2個為PTPN2抑制劑。只是這些早期進展，終究沒能達到艾伯維對投資回報的預期。
二、戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型：藥企對確定性的集體偏愛
艾伯維終止與Calico的合作也是它整體研發(fā)戰(zhàn)略調(diào)整的一個縮影，媒體報道的內(nèi)部郵件顯示，艾伯維計劃將節(jié)省下來的資金，投向生物制劑以及細胞和RNA療法。
近期一系列交易，也印證了這一轉(zhuǎn)變，今年晚些時候，艾伯維以21億美元收購Capstan Therapeutics，將其CAR T資產(chǎn)（包括CPTX2309）收入囊中；向Ichnos Glenmark Innovation支付7000萬美元預付款，獲得抗體ISB 2001（用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤），后續(xù)基于里程碑還可能支付高達12.25億美元；8月，又以12億美元買下Gilgamesh Pharmaceuticals的主要抑郁癥藥物bretisilocin。
這些動作背后，說明艾伯維正從高風險、長周期的基礎研究，轉(zhuǎn)向確定性更高的后期臨床資產(chǎn)。這一變化是“艾伯維從小分子（包括藥丸）轉(zhuǎn)向進一步開發(fā)注射療法和遺傳藥物的一部分”，而這背后，是整個制藥行業(yè)對投資回報率越來越精細的考量。
在生物技術和制藥行業(yè)，戰(zhàn)略重新定位本不罕見。隨著公司優(yōu)先事項調(diào)整、管線逐漸成熟，合作關系的變動本是常規(guī)操作。但艾伯維與Calico的合作終止，卻因11年的時間跨度、17.5億美元的投資規(guī)模，以及制藥巨頭與科技公司聯(lián)手的特殊性質(zhì)，格外引人關注。
三、科技巨頭跨界的“現(xiàn)實一課”
作為Alphabet旗下的生物科技公司，Calico的成立之初就賺足了眼球，由Alphabet與前Genentech CEO、現(xiàn)任Apple董事長Arthur Levinson博士共同創(chuàng)立，這家公司帶著“將衰老和年齡相關疾病研究轉(zhuǎn)化為新療法”的宏偉使命，被視為科技巨頭憑借技術優(yōu)勢顛覆傳統(tǒng)藥物研發(fā)模式的代表。
可十一年探索下來，合作終究以終止收場。這給所有試圖跨界醫(yī)療的科技巨頭上了一堂現(xiàn)實的課，生物學系統(tǒng)的復雜程度，遠超算法模型的邏輯框架。藥物研發(fā)從來不止是找到靶點那么簡單，從化學合成到藥理分析，從毒理測試到臨床開發(fā)，每一個環(huán)節(jié)都環(huán)環(huán)相扣，有著不可逾越的客觀規(guī)律。
即便有谷歌的技術加持，Calico也沒能打破生物醫(yī)藥研發(fā)的固有節(jié)奏。合作期間，除了fosigotifator，雙方還在推進ABBV-CLS-628——一種用于治療常染色體顯性多囊腎病的研究性單克隆抗體，目前處于II期研究階段，上月剛獲得FDA快速通道指定，相關試驗于今年夏季啟動，至今仍在招募受試者。但這些進展，也沒能留住艾伯維繼續(xù)合作的腳步。
四、合作模式復盤
艾伯維與Calico的合作模式，本身就藏著值得深思的問題。這種大型藥企與科技公司的聯(lián)手，在結構設計上或許從一開始就存在局限。
根據(jù)最初的協(xié)議，Calico主導研究和早期開發(fā)，2022年前推進到IIa期，艾伯維扮演支持角色，同時保留后期開發(fā)和商業(yè)化的選擇權。這種“研發(fā)付費+未來選擇權”的模式，雖然在一定程度上降低了艾伯維的風險，卻也容易造成雙方團隊整合不足、目標難以對齊的問題。2018年修訂協(xié)議時，合作延長至2027年，分工模式并未發(fā)生根本改變，隱患依然存在。
不到一個月前，Calico還聘請了前艾伯維領導人Philip Kym博士擔任藥物發(fā)現(xiàn)負責人。Kym剛從艾伯維全球藥物化學副總裁職位退休，還曾是艾伯維-Calico合作聯(lián)合指導委員會成員?？蛇@次人事變動，不僅沒能挽救搖搖欲墜的合作關系，反而從側面凸顯了雙方在組織整合上的深層挑戰(zhàn)。
五、對神經(jīng)退行性疾病領域是否會帶來沖擊？
艾伯維與Calico的合作終止，給本就充滿挫折的神經(jīng)退行性疾病領域，又添了一層陰影。連艾伯維與Calico這樣“財大氣粗”的組合都折戟沉沙，會不會加劇資本對該領域的悲觀情緒？后續(xù)的初創(chuàng)公司，融資會不會變得更加艱難？
這個案例是不是也在提醒行業(yè)，把“衰老”本身作為過于寬泛的研究目標，或許難度太大？未來的探索，可能需要更聚焦于特定疾病亞型、更精準的生物標志物，或是轉(zhuǎn)向更具操作性的病理通路。
不過任何研究都會有失敗的可能，我們只是關注到了這個方向，盡管有失敗的但也充滿希望，神經(jīng)退行性疾病領域正不斷涌現(xiàn)新的研究方向。復旦大學附屬華山醫(yī)院郁金泰團隊，在全球首次找到帕金森病全新治療靶點FAM171A2，還篩選出具有潛在治療作用的小分子化合物。這一發(fā)現(xiàn)，有望實現(xiàn)對帕金森病的早期干預，延緩疾病進展。
科學探索的腳步從不會停歇，只是需要更聰明的策略、更精準的方向，以及更能抵御短期風險的堅韌資本。神經(jīng)退行性疾病的攻克之路或許依舊漫長，但那些扎根基礎研究的探索，終將為人類健康帶來新的希望。
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