截至11月21日收盤，禮來（股票代碼：LLY.N）股價達1059.7美元/股，總市值正式突破1萬億美元，成為全球首 個躋身"萬億俱樂部"的制藥企業(yè)。
萬億市值背后，大家最先想到的肯定是禮來的核心產(chǎn)品替爾泊肽（tirzepatide），在此之外，其多元化的管線布局、追求BIC的戰(zhàn)略初衷，更值得行業(yè)借鑒。
股價催化劑：不斷進階的GLP-1管線
禮來的市值，大部分受到減肥藥賽道前景的催化。在GLP-1賽道上，禮來在2005年最先推出了艾塞那肽 (Byetta)，這是全球首 個GLP-1受體激動劑注射液，該產(chǎn)品證明了GLP-1通路在糖尿病治療中的巨大潛力。由于艾塞那肽需要一天兩次注射，為了提高患者依從性，禮來在2012年推出了艾塞那肽周制劑（Bydureon），大大改善了患者的用藥體驗。
2014年，禮來推出了度拉糖肽 (Trulicity)，其基于FC融合蛋白技術(shù)，將GLP-1類似物與人 免疫球蛋白G4（IgG4）的Fc片段融合，具有強大的降糖和減重效果，且能實現(xiàn)一周一次的注射頻率。度拉糖肽上市后，迅速成為全球最暢銷GLP-1藥物之一，禮來因此獲得了充足的現(xiàn)金流，來進行后續(xù)管線的開發(fā)。
20222年，禮來推出了全球首 個GIP/GLP-1雙重受體激動劑替爾泊肽（Mounjaro），用于2型糖尿病的治療。2023年，替爾泊肽的減重適應(yīng)癥獲批（Zepbound）。
替爾泊肽的上市，是禮來市值飆升的關(guān)鍵因素之一。2023年以來，禮來市值健步如飛，股價累計漲約77%。背后，是替爾泊肽的業(yè)績狂飆，今年前三季度，替爾泊肽全球業(yè)績達248.37億美元，占禮來總營收的49%，同比增長125%。
目前，替爾泊肽在GLP-1類藥物美國處方量上的占比已達到57.9%，超過老對手司美格魯肽的41.7%。替爾泊肽之所以能迅速搶占市場份額，與禮來的臨床設(shè)計密切相關(guān)。在設(shè)計之初，替爾泊肽就對標司美格魯肽，2024年，與司美格魯肽的頭對頭IIIb期臨床研究公布結(jié)果，替爾泊肽平均減重比例達20.2%，顯著優(yōu)于司美格魯肽的13.7%，其中，替爾泊肽治療組患者減重達22.8公斤，而司美格魯肽治療組則為15.0公斤。憑借更優(yōu)的減重效果，替爾泊肽實現(xiàn)了對司美格魯肽的快速追趕與超越。
同時，禮來還對替爾泊肽進行了豐富的適應(yīng)癥拓展，包括阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）、心力衰竭、糖尿病腎病、斑塊狀銀屑病等。
GLP-1賽道后續(xù)在研管線中，禮來布局了GIP/GLP-1/GCG受體三重激動劑Retatrutide，在今年7月發(fā)布在The Lancet Diabetes & Endocrinology（《柳葉刀-糖尿病與內(nèi)分泌學》）雜志上的一項研究顯示，Retatrutide 8 mg劑量減脂效果達26%，減重中瘦體重流失比例與其他減肥藥物相似，這意味著盡管retatrutide可大幅減輕總體重，但瘦體重損失的比例并不會增加。
另一款在研產(chǎn)品Orforglipron是一種口服小分子GLP-1受體激動劑，其創(chuàng)新在于突破口服生物利用度難題，III期試驗確認每日一次口服可減重高達11.2%。
在GLP-1受體激動劑賽道，禮來延續(xù)了從單靶點到雙靶點、三靶點，再到小分子藥物的迭代升級，這種務(wù)實、全面、銳意進取的戰(zhàn)略，使禮來在GLP-1賽道一騎絕塵。同時，這種精神也復(fù)制到了其他領(lǐng)域。
可圈可點的多元管線
GLP-1賽道之外，禮來在腫瘤、免疫、神經(jīng)領(lǐng)域的布局也可圈可點。腫瘤領(lǐng)域，禮來的CDK4/6抑制劑阿貝西利率先拿下了早期高危HR+/HER2-乳腺癌的輔助治療適應(yīng)癥，占據(jù)了市場領(lǐng)先地位，成為禮來腫瘤業(yè)務(wù)的基石產(chǎn)品。
在肺癌領(lǐng)域，禮來布局了高選擇性RET抑制劑塞 普 替尼 ，用于治療RET基因融合陽性NSCLC、甲狀腺髓樣癌和其他甲狀腺癌，是RET靶點領(lǐng)域的領(lǐng)先藥物之一。創(chuàng)新性開發(fā)了EGFR/c-Met雙抗阿米萬他單抗，用于EGFR外顯子20插入突變（EGFR ex20ins）陽性NSCLC的治療，是禮來在難治性肺癌細分市場的重要棋子。
在血液瘤領(lǐng)域，禮來的非共價可逆BTK抑制劑Pirtobrutinib獲批用于治療經(jīng)過多重治療（包括共價BTK抑制劑）的復(fù)發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL），具有BIC特質(zhì)，正在從后線到前線治療推進。
禮來還通過收購Karyopharm，獲得口服核輸出蛋白1（XPO1）抑制劑塞利尼索，已獲批與地塞米松聯(lián)用治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤，以及單藥治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫大B細胞淋巴瘤。
禮來在腫瘤領(lǐng)域已經(jīng)構(gòu)建了一個以精準靶向治療為核心，覆蓋乳腺癌、血液腫瘤、肺癌等多個重大疾病領(lǐng)域。
在神經(jīng)科學領(lǐng)域，禮來選擇了阿爾茨海默?。ˋD）、偏頭痛這類難啃的硬骨頭進行深度攻堅。
在AD領(lǐng)域，禮來的多奈單抗（Donanemab）注射液于2024年7月獲FDA批準上市，成為全球首 款靶向N3pG修飾化β淀粉樣蛋白斑塊的單克隆抗體，在III期臨床試驗中，在AD早期患者中，多奈單抗可減緩35%的iADRS（綜合阿爾茨海默病評定量表）下降和36%的CDR-SB（臨床癡呆評定量表）下降；整體人群中，可減緩22%的iADRS下降和29%的CDR-SB下降，該款藥物具有突破性意義。
AD在研藥物中，禮來的Remternetug是第三代抗Aβ單克隆抗體，與多奈單抗相比，其靶點更精確：N端截短的焦谷氨酸修飾Aβ（AβN3(pE)）。這種蛋白主要存在于高度聚集的斑塊中，被認為是毒性最強的AD病理形態(tài)。
另一款藥物LY3372689是一款Tau蛋白糖基化酶抑制劑，目前處于II期臨床。LY3954068則是靶向Tau蛋白的RNAi療法，目前處于早期研發(fā)階段。
在偏頭痛領(lǐng)域，禮來通過收購CoLucid Pharmaceuticals，獲得了偏頭痛藥物拉米替坦（lasmiditan，5-HT1F激動劑），并自主研發(fā)了伽奈珠單抗（選擇性結(jié)合CGRP的單克隆抗體），在偏頭痛領(lǐng)域構(gòu)建了強大的產(chǎn)品組合。
從研發(fā)黑洞（阿爾茨海默?。┑钠凭终?，到“偏頭痛”的革新者，再到“新興靶點”的開拓者，禮來用務(wù)實主義譜寫一個又一個里程碑。
未來：積極擁抱新技術(shù)
盡管替爾泊肽的美國專利期將于2036年才到期，禮來已經(jīng)早早開始通過引進多款新技術(shù)產(chǎn)品，來打造下一代重磅產(chǎn)品。
2023年，禮來加速在核藥領(lǐng)域布局，收購了專注于下一代放射性配體療法的公司POINT Biopharma，獲得針對PSMA陽性轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的第三代療法PNT2002，對標諾華的Pluvicto；以及針對生長抑素受體2陽性的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤PNT2004，對標諾華的Lutathera。
通過收購POINT Biopharma，禮來還獲得了位于印第安納波利斯的最先進的cGMP放射性藥物生產(chǎn)基地，禮來因此獲得了端到端的研發(fā)和生產(chǎn)能力。
2024年，禮來收購RayzeBio，該公司核心優(yōu)勢在于其專注使用錒-225，核心資產(chǎn)RYZ101是一種靶向表達生長抑素受體2的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的錒-225療法。目前正在開展III期臨床，用于對镥-177療法無效的患者。
2025年，禮來與AdvanCell達成合作，AdvanCell將為禮來提供其Pb-212生產(chǎn)技術(shù)及放射性核素開發(fā)基礎(chǔ)設(shè)施。
通過收購和對外合作，禮來已快速搭建起一個完整且領(lǐng)先的核藥平臺以及完善的供應(yīng)鏈。
核藥之外，禮來還布局了眼科基因療法AAV-AIPL1（先天性黑蒙癥），治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥的ASO療法QRL-204等。
禮來另一個大手筆布局的領(lǐng)域是AI制藥，僅2025年內(nèi)，禮來就進行了十次對外AI制藥領(lǐng)域合作，并推出了AI和機器學習平臺TuneLab。
禮來通過自主研發(fā)和對外合作，不斷在擅長領(lǐng)域進行迭代，建立了高壁壘、長周期的研發(fā)護城河。下一步，積極擁抱的基因療法、AI制藥……能打造出另一個GLP-1藥物嗎？
參考來源：
1.Julio Rosenstock, et al., (2023). Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01053-X.
2.Lilly and CoLucid Pharmaceuticals Announce Agreement for Lilly To Acquire CoLucid.
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