引言：
2025年11月18日，CDE發(fā)布《藥物研發(fā)及申報(bào)臨床常見問(wèn)題技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，針對(duì)新藥研發(fā)和申報(bào)中常見的臨床共性溝通交流問(wèn)題，提出了關(guān)鍵技術(shù)建議，有利于提高申請(qǐng)人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通交流效率。申辦人應(yīng)積極學(xué)習(xí)該指導(dǎo)原則，以提高研發(fā)和申報(bào)效率。
要點(diǎn)速覽
本指導(dǎo)原則僅適用于創(chuàng)新藥及改良型新藥，不涉及仿制藥、生物類似藥或預(yù)防用生物制品。所涵蓋的關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題主要包括：
△ 支持開展各階段臨床試驗(yàn)/上市申請(qǐng)的研究是否充分；
△ 目標(biāo)適應(yīng)癥和受試人群的選擇合理性；
△ 各階段臨床試驗(yàn)方案可行性評(píng)估的主要關(guān)注點(diǎn)；
△ 境外數(shù)據(jù)的可用性策略；
△ 加快上市的申報(bào)策略；
△ 改良型新藥的臨床優(yōu)勢(shì)判定。
支持開展各階段臨床試驗(yàn)/上市申請(qǐng)的研究是否充分
指導(dǎo)原則主要從“藥學(xué)數(shù)據(jù)、非臨床數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)”三個(gè)層面論述了支持開展各階段臨床試驗(yàn)/上市申請(qǐng)的研究數(shù)據(jù)要求。
①藥學(xué)數(shù)據(jù)：需完成符合各階段要求的藥學(xué)研究。如發(fā)生變更，應(yīng)進(jìn)行可比性研究，以支持各階段臨床數(shù)據(jù)的橋接。
②非臨床數(shù)據(jù)：逐步積累非臨床研究數(shù)據(jù)，I期臨床前應(yīng)獲得足夠的藥理學(xué)和毒理學(xué)數(shù)據(jù),以支持初始人體劑量和暴露持續(xù)時(shí)間的選擇，III期臨床前應(yīng)全面系統(tǒng)地完成非臨床研究，如重復(fù)給藥毒性、遺傳毒性。
③臨床數(shù)據(jù)：每個(gè)階段的臨床數(shù)據(jù)都是支撐進(jìn)入下一階段或最終上市的基礎(chǔ)。
△ Ⅱ期臨床試驗(yàn)前：應(yīng)從Ⅰ期研究中獲取到“初步的安全耐受性數(shù)據(jù)、劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系”，并基于PK、PD、安全性和免疫原性數(shù)據(jù)等綜合評(píng)估Ⅱ期臨床的推薦劑量（應(yīng)不超過(guò)Ⅰ期探索的安全范圍）。
△ III期臨床試驗(yàn)前：應(yīng)從II期研究中獲取到“安全耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和/或藥效動(dòng)力學(xué)（經(jīng)典PＫ、必要的群體PＫ、必要的藥物-藥物相互作用）、劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系”。
△ NDA申請(qǐng)前：基于臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如包含境外數(shù)據(jù)，應(yīng)提供種族敏感性分析報(bào)告，重點(diǎn)關(guān)注中國(guó)適應(yīng)癥人群的獲益-風(fēng)險(xiǎn)。
目標(biāo)適應(yīng)癥和受試人群的選擇合理性
目標(biāo)適應(yīng)癥必須是臨床上明確定義的疾病或疾病狀態(tài)，“治療帕金森痛”這類模糊描述不被接受。如申請(qǐng)人不能明確界定適應(yīng)癥，應(yīng)在充分調(diào)研文獻(xiàn)、咨詢臨床專家的基礎(chǔ)上，與藥審中心進(jìn)一步溝通。
受試人群的選擇應(yīng)與臨床階段相適應(yīng)：
△ I期臨床：基于作用機(jī)制、疾病特征、非臨床數(shù)據(jù)、臨床需求等綜合評(píng)估。
△ Ⅱ期臨床：結(jié)合臨床定位、前期非臨床和臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)一步細(xì)化目標(biāo)人群。如涉及新適應(yīng)癥，應(yīng)開展一項(xiàng)或多項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，特殊情況下可與監(jiān)管部門溝通，使用原有的適應(yīng)癥數(shù)據(jù)。
△ III期臨床：盡量接近真實(shí)用藥人群，并考慮是否可為亞組人群提供安全性和有效性的數(shù)據(jù)支持。
各階段臨床試驗(yàn)方案可行性評(píng)估的主要關(guān)注點(diǎn)
指導(dǎo)原則對(duì)各階段臨床試驗(yàn)方案可行性評(píng)估的主要關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行了論述。
① I期臨床：主要包括受試者選擇、樣本量設(shè)定、起始劑量的選擇及依據(jù)、劑量遞增方案、最高劑量選擇、劑量遞增終止標(biāo)準(zhǔn)、單次和多次給藥方案（給藥劑量、給藥間隔、給藥持續(xù)時(shí)間等）、藥物安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)和方法。
② Ⅱ期臨床：主要包括給藥方案（劑量、間隔、周期）的探索和盲法設(shè)計(jì)。
△ 給藥方案：通常不少于3個(gè)給藥劑量和/或給藥方案的探索，并設(shè)定足夠長(zhǎng)的有效性和安全性觀察周期
△ 盲法設(shè)計(jì)：只要具備可行性，應(yīng)首選采用雙盲設(shè)計(jì)，如果無(wú)法實(shí)現(xiàn)雙盲，申請(qǐng)人應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中詳細(xì)闡述無(wú)法設(shè)盲的原因，以及擬采用的使偏倚最小化的具體措施，并與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通，以確保偏倚控制措施可保證數(shù)據(jù)的可靠性。
③ III期臨床：主要包括對(duì)照藥、給藥方案、主要及次要療效指標(biāo)、樣本量、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。
△ 對(duì)照藥：當(dāng)無(wú)有效治療藥物時(shí)，通常選擇安慰劑對(duì)照；有確證安全有效的藥物獲批上市后，可選擇陽(yáng)性對(duì)照。【對(duì)照藥的選擇非一成不變，應(yīng)與臨床實(shí)踐匹配】
△ 給藥方案：藥方案的設(shè)定應(yīng)有充分的II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。
△ 主要及次要療效指標(biāo)：一般應(yīng)選擇臨床終點(diǎn)作為主要療效指標(biāo)，次要療效指標(biāo)是與主要目的相關(guān)的支持性測(cè)量指標(biāo)，或與次要目的相關(guān)效應(yīng)的測(cè)量指標(biāo)。
△ 樣本量：滿足安全性和有效性評(píng)價(jià)需求，國(guó)際多中心研究中需考慮各區(qū)域樣本量分配問(wèn)題。
△ 風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃：應(yīng)制定完善的臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，并根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行動(dòng)態(tài)完善。
境外數(shù)據(jù)的可用性策略
利用已有的境外數(shù)據(jù)簡(jiǎn)化國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)或基于境外數(shù)據(jù)上市，有利于申辦者降低研發(fā)成本，加速研發(fā)進(jìn)程。
對(duì)于I期臨床試驗(yàn)，如需利用已有的境外數(shù)據(jù)簡(jiǎn)化試驗(yàn)，應(yīng)評(píng)估種族差異、代謝特征、治療窗等。
如需基于境外數(shù)據(jù)上市，應(yīng)評(píng)估種族因素、適應(yīng)癥嚴(yán)重性、臨床優(yōu)勢(shì)等，必要時(shí)開展上市后研究。
加快上市的申報(bào)策略
國(guó)家藥監(jiān)局已發(fā)布4種藥品加快上市的注冊(cè)程序，包括突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評(píng)審批程序和特別審批程序。本指導(dǎo)原則明確了加快上市注冊(cè)程序的評(píng)估重點(diǎn)，包括：①擬申請(qǐng)的適應(yīng)癥是否符合相應(yīng)程序范圍；②是否具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。
注意：在評(píng)估臨床優(yōu)勢(shì)方面，應(yīng)考慮研發(fā)的目標(biāo)適應(yīng)癥是否存在有效防治手段。如無(wú)，應(yīng)評(píng)估該藥物早期研發(fā)數(shù)據(jù)是否可顯示在重要臨床結(jié)局上具有顯著臨床意義的療效；如有，應(yīng)提供與已上市藥品進(jìn)行直接或間接對(duì)比的數(shù)據(jù)。
改良型新藥的臨床優(yōu)勢(shì)判定
改良型新藥的核心要求是具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)，如提高有效性、安全性、依從性。如進(jìn)行劑型改良，通常普通劑型互改（片劑與膠囊互改、顆粒劑與干混懸劑互改、口服溶液劑或口服混懸液互改）難以體現(xiàn)優(yōu)勢(shì)，建議慎重研發(fā)，如確需研發(fā)，應(yīng)基于未被滿足的臨床需求、結(jié)合適應(yīng)癥人群、制劑特點(diǎn)綜合評(píng)估臨床價(jià)值和臨床優(yōu)勢(shì)。
參考文獻(xiàn)：《藥物研發(fā)及申報(bào)臨床常見問(wèn)題技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿 )》
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