日前，威斯克生物1類新藥WSK-V108E的臨床試驗(yàn)申請獲CDE批準(zhǔn)，用于治療尋常痤瘡。據(jù)公開資料，WSK-V108E是國內(nèi)首 個(gè)重組蛋白痤瘡疫苗。
此次WSK-V108E獲批臨床，意味著國內(nèi)痤瘡疫苗從“實(shí)驗(yàn)室概念”邁入“臨床驗(yàn)證”階段，未來有望改寫目前以抗生素、維A酸、激素為主的長期對癥模式，提供一種更針對病因、療程更短、并可望減少抗生素使用的全新手段。
值得一提的是，國外早就有藥企/機(jī)構(gòu)在開發(fā)痤瘡疫苗，其中Origimm公司開發(fā)的ORI-001是一種基于重組蛋白的治療性尋常痤瘡候選疫苗，通過中和CAMP毒素阻斷中性粒細(xì)胞趨化及IL-8釋放，理論上可降低由該毒素介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。
2021年12月，賽諾菲通過收購Origimm公司將ORI-001納入囊中。此外，賽諾菲在基礎(chǔ)上開發(fā)出了一款mRNA疫苗SP0268。SP0268靶向抑制痤瘡丙酸桿菌的CAMP毒素，阻斷炎癥信號，目前處于1/2期臨床試驗(yàn)階段。
此外，美國加州大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)出了針對痤瘡丙酸桿菌透明質(zhì)酸酶變體（HylA）的疫苗。在小鼠模型中，使用疫苗選擇性靶向HylA ，可以成功地減少了炎癥，并緩解痤瘡病理。
痤瘡治療進(jìn)展
尋常痤瘡（簡稱痤瘡），俗稱青春痘，是一種慢性炎癥性皮膚病，臨床表現(xiàn)為粉刺、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)或囊腫等一系列損害，常見于青少年。據(jù)統(tǒng)計(jì)，痤瘡全球范圍內(nèi)人群發(fā)病率為9.4%，位居全球第八大慢性疾病，是全球非致命疾病負(fù)擔(dān)的主要原因之一。
痤瘡的發(fā)生主要與皮脂腺分泌增多、毛囊口上皮異常角化、細(xì)菌感染、免疫與炎癥等因素相關(guān)。此外，重型痤瘡的發(fā)生還與遺傳因素有關(guān)。其中，細(xì)菌感染主要是指痤瘡丙酸桿菌的感染，痤瘡丙酸桿菌的分泌型毒素（CAMP）是一種具有打孔能力的細(xì)菌毒力因子，可以殺傷角質(zhì)形成細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或皮脂腺細(xì)胞，并刺激這些細(xì)胞產(chǎn)生白介素(IL)-8、IL-1β、腫瘤壞死因子α等炎癥因子促進(jìn)局部炎癥發(fā)生。
痤瘡好發(fā)于面部等暴露部位，影響患者容貌并可能誘發(fā)心理健康問題。根據(jù)痤瘡嚴(yán)重度選擇治療方式的分級治療是國內(nèi)外痤瘡治療指南常規(guī)采用的方法，其中輕中度痤瘡治療以局部治療為主，中重度痤瘡需要系統(tǒng)藥物治療。目前，瘡治療主要圍繞外用藥物聯(lián)合口服抗生素，但這一療法對中重度痤瘡的長期控制效果有限，約30%-50%患者可能復(fù)發(fā)。
此外，物理療法，如光動力療法（PDT）、紅藍(lán)光照射、激光治療及強(qiáng)脈沖光（IPL）治療在痤瘡管理中亦占有重要地位。這類療法既可作為系統(tǒng)或外用藥物的輔助治療，也可作為替代方案應(yīng)用于部分患者。而且，物理療法在痤瘡后遺癥管理方面同樣具有價(jià)值，可用于瘢痕及色素沉著的干預(yù)。
隨著對痤瘡市場的關(guān)注，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，近十年來全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)還批準(zhǔn)了幾款痤瘡新藥，詳見下表。值得一提的是，這幾款藥物均為外用制劑。
Winlevi是40年來第一款具有全新作用機(jī)制的外用痤瘡新藥，其活性成分Clascoterone是一種雄激素受體拮抗劑，可以有效地在毛囊皮脂腺單元內(nèi)競爭性抑制雄激素(尤其是二氫睪 酮 DHT)與雄激素受體結(jié)合。2020年8月，該藥獲FDA批準(zhǔn)，用于治療 12 歲及以上患者的痤瘡。
Aklief的活性成分曲法羅汀是一種化學(xué)穩(wěn)定的三苯基酸衍生物，具有類維甲酸的作用，屬于第四代維A酸，通過調(diào)節(jié)皮膚細(xì)胞分化、抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮作用。2019年10月，Aklief獲FDA批準(zhǔn)，用于治療9歲及以上尋常痤瘡，
Twyneo通過創(chuàng)新性運(yùn)用Sol-Gel二氧化硅微囊包封技術(shù)，將過氧苯甲酰和維A酸分別用二氧化硅包封，在兩種藥物間以及藥物與皮膚間形成屏障，阻斷兩種藥物的接觸，從而提高藥物的穩(wěn)定性，并同時(shí)減少藥物與皮膚的直接接觸，降低藥物對皮膚的刺激性，提高患者的耐受性。2021年7月，Twyneo獲FDA批準(zhǔn)，用于治療成人和9歲及以上兒童尋常痤瘡。
Amzeeq是Foamix采用專有MST分子穩(wěn)定技術(shù)開發(fā)的一種濃度為4%的米諾環(huán)素泡沫療法，2019年10月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療非結(jié)節(jié)性中重度痤瘡患者的炎癥性病變（成年和9歲以上兒科患者），成為首 款獲FDA批準(zhǔn)的外用米諾環(huán)素療法。2020年4月，科笛集團(tuán)與Foamix公司簽訂協(xié)議，獲得泡沫劑在內(nèi)的米諾環(huán)素系列3個(gè)產(chǎn)品在大中華區(qū)（包括中國大陸、中國臺灣、中國香港及中國澳門地區(qū)）的權(quán)益，其中包括Amzeeq。2024年11月，該藥在國內(nèi)獲批。
整體來看，相較國外，國內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的痤瘡新藥相對較少。不過國內(nèi)藥企并未放棄痤瘡藥物市場，除了痤瘡疫苗，國內(nèi)藥企還積極開發(fā)其他痤瘡新藥，如GT20029、地尼法司他。
GT20029：首 個(gè)完成2期臨床的外用PROTAC化合物
GT20029是開拓藥業(yè)基于自有的PROTAC平臺自主開發(fā)的一款外用靶向雄激素受體（AR）的PROTAC療法。2025年8月，GT20029治療痤瘡的中國2期臨床試驗(yàn)讀出頂線數(shù)據(jù)，成為全球范圍內(nèi)首 款完成2期臨床試驗(yàn)的外用PROTAC化合物。
數(shù)據(jù)顯示：該2期臨床試驗(yàn)成功達(dá)到主要研究終點(diǎn)，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性及臨床意義，且有效性、安全性和藥代動力學(xué)特征均表現(xiàn)出色，并確定3期臨床試驗(yàn)的推薦劑量為0.5%。
地尼法司他：正在進(jìn)行上市前溝通
地尼法司他是Sagimet Biosciences研發(fā)的一種口服小分子脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑，歌禮制藥擁有其在大中華區(qū)的獨(dú)家權(quán)益。FASN是人體內(nèi)脂肪酸從頭合成（DNL）途徑中的關(guān)鍵酶。在痤瘡患者的皮脂腺細(xì)胞中，F(xiàn)ASN的活性異常高，導(dǎo)致皮脂分泌過多。過多的皮脂不僅為痤瘡丙酸桿菌提供了繁殖的溫床，還加劇了毛囊口的堵塞和炎癥反應(yīng)，從而形成粉刺、丘疹和囊腫等痤瘡皮損。通過抑制FASN，地尼法司他能夠直接抑制人皮脂細(xì)胞中脂肪酸的合成，從而減少面部皮脂生成。
2025年6月，地尼法司他治療中重度尋常性痤瘡的3期臨床試驗(yàn)達(dá)到所有主要、關(guān)鍵次要及次要終點(diǎn)，與安慰劑相比顯著改善中重度痤瘡。
圖片來源：歌禮制藥官方公布數(shù)據(jù)
具體數(shù)據(jù)為：第12周時(shí)，地尼法司他治療組治療成功百分比為33.2%，顯著高于安慰劑組的14.6%。地尼法司他治療組的總皮損和炎性皮損計(jì)數(shù)相對基線百分比下降分別為57.4%和63.5%，均優(yōu)于安慰劑組的35.4%和43.2%。此外，第12周時(shí)，地尼法司他治療組非炎性皮損計(jì)數(shù)相對基線百分比下降為51.9%，而安慰劑組為28.9%。
安全性方面，地尼法司他安全性和耐受性良好，不良事件（TEAE）發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，且所有與地尼法司他相關(guān)的不良事件（AE）均為輕度或中度。
目前，歌禮制藥正在與NMPA進(jìn)行地尼法司他的上市申請前溝通（Pre-NDA），計(jì)劃在完成溝通后提交新藥上市申請。
總結(jié)
作為全球高發(fā)慢性皮膚病，痤瘡治療以抗生素、維A酸等對癥手段為主，但復(fù)發(fā)率高、耐藥等局限。值得期待的是，痤瘡治療格局正迎來多維度突破。疫苗研發(fā)方面，國內(nèi)威斯克生物WSK-V108E獲批臨床，成首 個(gè)重組蛋白痤瘡疫苗，國外賽諾菲ORI-001、SP0268及美國加州大學(xué)HylA靶向疫苗也在推進(jìn)，有望從病因?qū)用娓镄轮委?。新藥開發(fā)上，開拓藥業(yè)GT20029、歌禮制藥地尼法司他等表現(xiàn)亮眼，國外多款新藥也已獲批。
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