片劑硬度是衡量片劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)，指片劑抗壓的強(qiáng)度，合格的片劑需要有足夠的硬度，以保證在后段的工序如包裝、運(yùn)輸過(guò)程中減少破碎或磨損，以保證劑量準(zhǔn)確，產(chǎn)品質(zhì)量不受影響。通常情況下，在不影響藥片崩解時(shí)限、溶出釋放度等指標(biāo)的前提下，壓片生產(chǎn)中盡量應(yīng)該把藥片壓得“硬”一些。
片劑硬度也是反映片劑生產(chǎn)工藝水平、控制片劑質(zhì)量的一項(xiàng)重要指標(biāo)?，F(xiàn)在一般壓片機(jī)配備有主壓力監(jiān)測(cè)和超壓剔除系統(tǒng)，主壓力直接影響藥片硬度，主壓力監(jiān)測(cè)目的是剔除壓片過(guò)程主壓力超出限度范圍所壓的藥片，避免硬度不合格的藥片混入合格藥片中，故每批產(chǎn)品生產(chǎn)前需確認(rèn)剔除系統(tǒng)功能正常。主壓力超過(guò)或低于系統(tǒng)設(shè)計(jì)，設(shè)備會(huì)報(bào)警或停機(jī)。
壓片過(guò)程中影響片劑硬度的片工藝參數(shù)主要有壓片預(yù)壓力、主壓力、壓片速度、充填速度等，在一定范圍內(nèi)主壓力越大硬度越高，但超過(guò)最大成型壓力后可能產(chǎn)生裂片或脆碎度升高。壓片速度，速度過(guò)快顆粒填充和排氣不充分，硬度下降。速度過(guò)慢可能過(guò)度壓縮，硬度偏高。顆粒填充量，填充量不足硬度低，過(guò)多則壓力傳遞受阻，硬度不均。預(yù)壓與主壓配合，預(yù)壓不足空氣無(wú)法排盡，預(yù)壓過(guò)高可能導(dǎo)致顆粒破碎。
有時(shí)需要考慮的是，當(dāng)生產(chǎn)工序走到了壓片步驟，除了片劑的硬度和重量差異是在壓片中能控制的參數(shù)外，產(chǎn)品的其它質(zhì)量屬性都基本上是其他工序所賦予的。如果壓片后出現(xiàn)溶出曲線不合格，溶出時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，也就是除了通過(guò)控制硬度進(jìn)行溶出曲線的控制，像其他屬性“含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、堆密度、壓片顆粒粒徑、顆粒水分、可壓性、流動(dòng)性”更多的是之前工序所能決定的。
所以說(shuō)在出現(xiàn)片劑硬度在壓片后正常放置一段時(shí)間，硬度出現(xiàn)變大或變小，并且影響到了溶出釋放度，此時(shí)不應(yīng)該單獨(dú)考慮壓片因素，還應(yīng)考慮處方和工藝設(shè)計(jì)，溶出（崩解），脆碎等有密切關(guān)系，應(yīng)以脆碎度和溶出或釋放行為為考察指標(biāo)，確定合理的硬度范圍。硬度的控制在于工藝的要求，硬度控制不合理必然造成片劑制品不合格，硬度太小易碎，太大不崩，都是不可取的。
通常情況下，片劑的硬度會(huì)隨著壓片后放置時(shí)間的變化而有所變化，甚至藥片正常存放一段時(shí)間后硬度超出規(guī)定范圍，有時(shí)候甚至片劑在壓片后放置一晚上后硬度會(huì)變大，直接影響到了溶出度。初始測(cè)定合格，放置以后溶出度不合格了，筆者分析片劑放置后硬度變大可能與以下因素有關(guān)。
片劑水分變化，若環(huán)境濕度較低，片劑中的水分可能逐漸散失。適量水分有助于顆粒間的黏合，水分減少會(huì)使顆粒結(jié)合力增強(qiáng)，從而硬度增加。但若水分過(guò)度散失，可能導(dǎo)致片劑脆性增加，反而影響崩解和溶出性能。
黏合劑作用，部分黏合劑（如羥丙甲纖維素、聚維酮）在放置過(guò)程中可能發(fā)生交聯(lián)或固化反應(yīng)，進(jìn)一步增強(qiáng)顆粒間的結(jié)合力，使片劑硬度提升。
應(yīng)力松弛與結(jié)晶，壓片后，片劑內(nèi)部可能存在應(yīng)力。放置一段時(shí)間后，應(yīng)力逐漸松弛，顆粒間的排列更趨穩(wěn)定，也可能表現(xiàn)為硬度略有增加。此外，某些藥物成分在放置過(guò)程中可能發(fā)生結(jié)晶或重結(jié)晶，形成更緊密的結(jié)構(gòu)，間接影響片劑硬度。
硬度過(guò)大可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生以下影響：
硬度過(guò)大導(dǎo)致片劑崩解和溶出延遲，片劑硬度與崩解、溶出速度密切相關(guān)。硬度過(guò)大的片劑，藥物與輔料結(jié)合緊密，水分難以快速滲透進(jìn)入片劑內(nèi)部，導(dǎo)致崩解時(shí)間延長(zhǎng)，藥物溶出速度減慢。例如，普通片劑要求在15分鐘內(nèi)崩解，若因硬度過(guò)高無(wú)法按時(shí)崩解，藥物無(wú)法及時(shí)釋放并被吸收，會(huì)直接影響藥效的發(fā)揮。
吸收和生物利用度降低，藥物的吸收和生物利用度取決于其在體內(nèi)的溶解和釋放速度。崩解和溶出延遲會(huì)導(dǎo)致藥物在胃腸道內(nèi)的吸收時(shí)間延長(zhǎng)，生物利用度降低。這意味著藥物不能及時(shí)進(jìn)入血液循環(huán)并發(fā)揮作用，可能需要增加用藥劑量才能達(dá)到預(yù)期療效，長(zhǎng)期可能影響治療效果。
服用便利性受影響，硬度過(guò)大的片劑可能難以吞咽，尤其對(duì)于兒童、老年人或吞咽困難的患者，可能增加服藥的難度和不適感，甚至導(dǎo)致患者無(wú)法按時(shí)服藥，間接影響藥效。
包衣片的特殊問(wèn)題，對(duì)于包衣片，硬度過(guò)大可能在包衣過(guò)程中導(dǎo)致衣膜開裂，影響包衣的完整性和穩(wěn)定性，進(jìn)而影響藥物的釋放和保護(hù)作用。
總結(jié)：片劑硬度應(yīng)在合理范圍內(nèi)，既要保證生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存過(guò)程中的穩(wěn)定性，又要確保崩解、溶出和吸收的正常進(jìn)行。硬度過(guò)大可能通過(guò)影響崩解、溶出、吸收等環(huán)節(jié)間接影響藥效，因此在片劑生產(chǎn)中需嚴(yán)格控制硬度參數(shù)，確保產(chǎn)品質(zhì)量和療效。
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