在各類微針中，可溶微針（Dissolving Microneedles, DMNs）以“遞送載體與藥物一體化”的設(shè)計理念脫穎而出。近年來，隨著材料科學(xué)、制劑工藝與生物技術(shù)的融合，可溶微針已從實驗室研究逐步走向臨床應(yīng)用，在疫苗遞送、糖尿病管理、皮膚病治療等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。然而，可溶微針的產(chǎn)業(yè)化仍面臨多重挑戰(zhàn)：如何平衡針體機(jī)械強(qiáng)度與溶解速率？如何實現(xiàn)大分子藥物（如蛋白質(zhì)、核酸）的高效載藥與活性保持？如何優(yōu)化生產(chǎn)工藝以實現(xiàn)規(guī)?；c成本控制？本文將從制劑學(xué)核心策略出發(fā)，結(jié)合典型案例分析，系統(tǒng)探討可溶微針的技術(shù)突破與發(fā)展方向，為經(jīng)皮給藥領(lǐng)域的創(chuàng)新研究提供參考。

圖1. 可溶微針示意圖（圖源：參考文獻(xiàn)^[1]）

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（Transdermal Drug Delivery Systems, TDDS）因其可避免肝臟首過效應(yīng)、減少胃腸道刺激、實現(xiàn)長效控釋等優(yōu)勢，已成為藥物遞送領(lǐng)域的研究熱點。然而，傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥技術(shù)（如貼劑、乳膏）受限于皮膚角質(zhì)層的屏障作用，僅能遞送分子量小于500 Da、脂溶性適中的小分子藥物，生物利用度普遍較低。為突破這一瓶頸，微針技術(shù)（Microneedle Technology）應(yīng)運而生——通過微創(chuàng)穿刺角質(zhì)層形成微通道，既能顯著增強(qiáng)藥物滲透性，又能避免傳統(tǒng)注射帶來的疼痛與感染風(fēng)險。

1. 材料選擇：構(gòu)建“強(qiáng)而韌”的遞送載體

材料是可溶微針的“骨架”，直接決定針體的機(jī)械性能、溶解行為、生物相容性及藥物釋放特性。理想的可溶微針材料需滿足以下條件：①良好的生物相容性與降解性，無毒無刺激；②足夠的機(jī)械強(qiáng)度（≥0.5 N/針）以穿透角質(zhì)層（通常需0.1-1 MPa的穿刺力）；③可控的溶解速率（數(shù)分鐘至數(shù)小時）以匹配藥物釋放需求；④與藥物具有良好的相容性，避免活性損失。

1.1 天然高分子材料：安全性與功能性的平衡

天然高分子因來源廣泛、生物相容性高，成為可溶微針的首選材料。其中，透明質(zhì)酸（Hyaluronic Acid, HA）是應(yīng)用最廣泛的基質(zhì)之一。HA是皮膚細(xì)胞外基質(zhì)的核心成分，具有優(yōu)異的保濕性與生物降解性，其分子量（低分子量：10-100 kDa；高分子量：>1000 kDa）直接影響針體性能：低分子量HA溶解快但機(jī)械強(qiáng)度較弱，高分子量HA則相反。例如，韓國生物公司Corium的Microneedle Patch（用于遞送胰島素）采用交聯(lián)HA與線性HA復(fù)合基質(zhì)，通過調(diào)節(jié)交聯(lián)度使針體在保持0.8 N/針穿刺強(qiáng)度的同時，實現(xiàn)30分鐘內(nèi)完全溶解。 

殼聚糖（Chitosan, CS）是另一種常用天然材料，其帶正電的氨基可與帶負(fù)電的藥物（如DNA、siRNA）通過靜電吸附形成復(fù)合物，提升載藥量與穩(wěn)定性。2023年，中國科學(xué)院上海藥物研究所團(tuán)隊開發(fā)了一種CS/海藻酸鈉（Alginate）復(fù)合微針，用于遞送PD-1 siRNA治療黑色素瘤。CS的正電荷與siRNA負(fù)電荷結(jié)合形成納米粒，再嵌入海藻酸鈉基質(zhì)中，針體機(jī)械強(qiáng)度達(dá)1.2 N/針，刺入皮膚后CS在酸性微環(huán)境中緩慢溶解，實現(xiàn)siRNA的持續(xù)釋放（72小時釋放率85%），腫瘤抑制率較對照組提升3倍。 

1.2 合成高分子材料：機(jī)械強(qiáng)度與工藝可控性的優(yōu)勢

合成高分子（如聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乳酸-羥基乙酸共聚物PLGA、聚乙烯醇PVA）可通過調(diào)節(jié)分子量與聚合度精準(zhǔn)控制性能。PVP因其優(yōu)異的水溶性與成膜性，成為快速釋藥微針的理想材料。美國Vaxess公司的MIMIX平臺采用PVP K30制備流感疫苗微針，針體在皮膚中5分鐘內(nèi)溶解，疫苗抗原的免疫原性較肌肉注射提高2.5倍（抗體滴度提升）。 

PLGA則適用于長效緩釋微針，其降解速率可通過乳酸與羥基乙酸的比例調(diào)節(jié)（如50:50 PLGA降解時間約1-2個月，75:25 PLGA約4-6個月）。2022年，麻省理工學(xué)院團(tuán)隊利用PLGA制備了生長激素（GH）緩釋微針，針體在皮膚中逐漸降解，實現(xiàn)GH持續(xù)釋放30天，血清GH濃度維持在治療窗內(nèi)，解決了傳統(tǒng)注射需頻繁給藥的問題。 

1.3 復(fù)合材料：協(xié)同增效的創(chuàng)新方向

單一材料往往難以兼顧機(jī)械強(qiáng)度、溶解速率與藥物穩(wěn)定性，復(fù)合材料成為突破路徑。例如，HA與PVP復(fù)合可同時提升HA的機(jī)械強(qiáng)度與PVP的溶解均勻性；CS與明膠復(fù)合可增強(qiáng)針體的韌性，避免脆性斷裂。2024年，浙江大學(xué)團(tuán)隊報道了一種HA/羧甲基纖維素鈉（CMC）復(fù)合微針，用于遞送抗痤瘡藥物阿達(dá)帕林，HA提供保濕性，CMC增強(qiáng)黏附性，針體穿刺強(qiáng)度達(dá)0.9 N/針，溶解時間15分鐘，藥物皮內(nèi)沉積量較傳統(tǒng)凝膠提高4.2倍。 

2. 載藥策略：從“小分子”到“大分子”的遞送突破

可溶微針的載藥策略需根據(jù)藥物性質(zhì)（分子量、穩(wěn)定性、溶解性）與治療需求（速釋/緩釋、局部/全身）定制設(shè)計，核心目標(biāo)是實現(xiàn)高載藥量、高包封率與藥物活性保持。 

2.1 小分子藥物：均勻分散與結(jié)晶控制

小分子藥物（如非甾體抗炎藥、激素）通常具有較好的水溶性或脂溶性，載藥策略以“均勻分散”為主。對于水溶性藥物（如利多卡因），可直接溶解于材料溶液中，通過模具澆筑成型；對于脂溶性藥物（如酮洛芬），需先增溶（如環(huán)糊精包合、納米乳化）再與材料混合。 

案例：英國TheraJect公司的酮洛芬可溶微針采用β-環(huán)糊精包合酮洛芬，提升其水溶性10倍，再與PVP混合制備微針，針體載藥量達(dá)0.5 mg/針，穿刺后10分鐘溶解，皮內(nèi)藥物濃度達(dá)峰值，鎮(zhèn)痛效果持續(xù)6小時，較口服制劑起效時間縮短50%。 

2.2 大分子藥物：活性保護(hù)與靶向遞送

蛋白質(zhì)、多肽、核酸等大分子藥物易受溫度、pH、剪切力等影響失活，載藥時需重點保護(hù)其空間結(jié)構(gòu)與生物活性。常用策略包括：①低溫成型（如冷凍干燥）避免高溫變性；②添加穩(wěn)定劑（如海藻糖、甘露醇）減少凍干應(yīng)力；③納米載體包封（如脂質(zhì)體、聚合物納米粒）增強(qiáng)穩(wěn)定性。 

案例：2023年，輝瑞公司開發(fā)的COVID-19 mRNA疫苗可溶微針采用“脂質(zhì)納米粒（LNP）-海藻糖-PVP”復(fù)合體系：mRNA先包封于LNP中，再與海藻糖混合冷凍干燥，最后分散于PVP溶液制備微針。海藻糖作為凍干保護(hù)劑，使LNP在儲存過程中保持穩(wěn)定性（4℃下6個月mRNA完整性>90%）；PVP確保針體快速溶解，LNP釋放后被真皮層抗原呈遞細(xì)胞攝取，免疫原性與傳統(tǒng)注射相當(dāng)，且無需冷鏈運輸。 

2.3 多載藥系統(tǒng)：協(xié)同治療與序貫釋放

針對復(fù)雜疾?。ㄈ缣悄虿?、腫瘤），多載藥微針可實現(xiàn)“一針多效”。通過分層設(shè)計（針尖載速釋藥物，針基載緩釋藥物）或復(fù)合載藥（不同藥物包封于不同載體），實現(xiàn)藥物的序貫釋放或協(xié)同作用。

案例：2024年，復(fù)旦大學(xué)團(tuán)隊開發(fā)了胰島素-GLP-1類似物雙載藥微針，針尖載速釋胰島素（降低餐后血糖），針基載緩釋GLP-1類似物（抑制食欲、長效降糖）。采用HA/PVP雙層材料：針尖為PVP（5分鐘溶解釋放胰島素），針基為HA（24小時緩慢釋放GLP-1），臨床研究顯示，該微針可使2型糖尿病患者空腹血糖降低40%，餐后血糖波動減少60%，每日僅需使用1次。

3. 成型工藝：從“實驗室”到“產(chǎn)業(yè)化”的關(guān)鍵跨越

可溶微針的成型工藝直接影響針體的形貌精度、機(jī)械強(qiáng)度與生產(chǎn)效率，目前主流工藝包括模具澆筑法、微注塑成型法、3D打印法等，各有優(yōu)劣。 

3.1 模具澆筑法：成熟但需優(yōu)化的傳統(tǒng)工藝

模具澆筑法是應(yīng)用最廣泛的工藝，步驟包括：①材料-藥物溶液制備；②溶液注入微孔模具（通常為硅、PDMS或金屬模具）；③真空脫氣去除氣泡；④干燥（常溫干燥、真空干燥或冷凍干燥）；⑤脫模。該工藝操作簡單、成本低，但易出現(xiàn)氣泡殘留、針體斷裂、載藥不均等問題。 

優(yōu)化策略：①超聲輔助脫氣：通過超聲振動去除微孔內(nèi)氣泡，提升針體完整性；②梯度干燥：先低溫（4℃）干燥避免藥物變性，再升溫（25℃）加速溶劑蒸發(fā)，縮短生產(chǎn)周期；②模具表面改性：在模具表面涂覆抗粘劑（如聚四氟乙烯），減少脫模時針體斷裂。 

案例：日本Nitto Denko公司采用改良模具澆筑法生產(chǎn)HA載藥微針，通過真空-超聲聯(lián)合脫氣技術(shù)，使針體合格率從70%提升至95%，生產(chǎn)周期從24小時縮短至8小時，年產(chǎn)能達(dá)1億貼。 

3.2 微注塑成型法：高精度與規(guī)?；奈磥矸较?/strong>

微注塑成型法借鑒塑料注塑工藝，將熔融的材料-藥物混合物高壓注入微孔模具，快速冷卻成型。該工藝可精準(zhǔn)控制針體尺寸（誤差<5%），機(jī)械強(qiáng)度高，適合大規(guī)模生產(chǎn)，但高溫過程可能導(dǎo)致熱敏性藥物失活。 

解決方案：①低溫熔融材料：選用低熔點合成高分子（如聚乙二醇PEG 4000，熔點53℃），或在材料中加入增塑劑（如甘油）降低熔點；②藥物后負(fù)載：先制備空白微針，再通過浸泡、吸附等方式負(fù)載藥物，避免高溫接觸。 

案例：德國Bosch公司開發(fā)的微注塑生產(chǎn)線，采用PEG 4000/甘油復(fù)合基質(zhì)，生產(chǎn)溫度控制在60℃以下，負(fù)載熱敏性疫苗（如減毒流感疫苗），針體精度達(dá)±10 μm，機(jī)械強(qiáng)度1.5 N/針，生產(chǎn)速度達(dá)10萬貼/小時，成本較傳統(tǒng)工藝降低30%。 

3.3 3D打印法：個性化與復(fù)雜結(jié)構(gòu)的定制化工具

3D打印技術(shù)（如雙光子聚合、熔融沉積成型）可實現(xiàn)微針的個性化設(shè)計（如根據(jù)患者皮膚厚度調(diào)節(jié)針長）與復(fù)雜結(jié)構(gòu)制備（如中空針、多孔針），但生產(chǎn)效率低、成本高，目前主要用于高端定制化產(chǎn)品。

案例：2023年，新加坡南洋理工大學(xué)團(tuán)隊利用雙光子聚合3D打印技術(shù)，制備了載抗癌藥物多柔比星的“中空-可溶”復(fù)合微針：針體外部為可溶PVP，內(nèi)部為中空通道，刺入皮膚后PVP溶解，藥物通過通道緩慢釋放至腫瘤部位，實現(xiàn)了局部高濃度給藥（腫瘤內(nèi)藥物濃度較全身給藥提高8倍），且全身毒副作用降低70%。 

4. 質(zhì)量控制與評價：確保安全有效的“生命線”

可溶微針的質(zhì)量控制需涵蓋理化性質(zhì)、機(jī)械性能、體外釋放、生物安全性等多個維度，建立完善的評價體系是產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵。 

4.1 理化性質(zhì)評價

①形貌觀察：采用掃描電子顯微鏡（SEM）或光學(xué)顯微鏡檢測針體長度（通常50-1500 μm）、尖端直徑（1-50 μm）、排列整齊度；②載藥量與包封率：通過溶解微針后HPLC或UV檢測藥物含量，計算載藥量（藥物質(zhì)量/針體質(zhì)量）與包封率（實際載藥量/理論投藥量）；③殘留溶劑：GC檢測殘留溶劑（如乙醇、水）含量，需符合ICH Q3C標(biāo)準(zhǔn)。 

4.2 機(jī)械性能評價

①穿刺強(qiáng)度：用 Texture Analyzer 測定單針穿刺力（需≥0.5 N，通常以豬皮或人工皮膚為模型）；②抗壓強(qiáng)度：模擬皮膚按壓過程，檢測針體在壓力下的形變率（需<10%）。 

4.3 體外釋放與皮膚滲透評價

①釋放度：采用 Franz 擴(kuò)散池，以模擬體液（PBS pH 7.4）為接收介質(zhì)，檢測藥物釋放曲線；②皮膚滲透：用離體皮膚（豬皮、人皮）或皮膚模型，通過 HPLC 或熒光標(biāo)記法測定藥物在表皮、真皮及接收液中的分布。 

案例：美國FDA發(fā)布的《微針產(chǎn)品指導(dǎo)原則》明確要求，可溶微針需通過“皮膚穿刺-溶解-釋放”一體化評價：以豬皮為模型，穿刺后5分鐘內(nèi)針體溶解率需>90%，藥物真皮沉積量需>總載藥量的80%。 

5. 結(jié)語 

可溶微針作為經(jīng)皮給藥領(lǐng)域的顛覆性技術(shù)，已從“概念驗證”走向“臨床應(yīng)用”，在疫苗、糖尿病、皮膚病等領(lǐng)域展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。然而，其產(chǎn)業(yè)化仍需突破以下瓶頸：①材料創(chuàng)新：開發(fā)兼具高強(qiáng)度、快速溶解與智能響應(yīng)（如pH、溫度響應(yīng)）的新型材料；②工藝優(yōu)化：提升大規(guī)模生產(chǎn)的穩(wěn)定性與成本控制，如連續(xù)化模具澆筑、微注塑技術(shù)的普及；③臨床轉(zhuǎn)化：加強(qiáng)人體藥代動力學(xué)與長期安全性研究，推動監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)完善；④個性化定制：結(jié)合3D打印與人工智能，實現(xiàn)“一人一針”的精準(zhǔn)給藥。隨著材料科學(xué)、納米技術(shù)與生物工程的深度融合，可溶微針有望成為連接“藥物治療”與“患者依從性”的橋梁，不僅為慢性病管理、疫苗普及提供新方案，更將推動經(jīng)皮給藥領(lǐng)域向“無痛化、智能化、個性化”邁進(jìn)。未來，可溶微針或?qū)⒊蔀榧彝メt(yī)療的“標(biāo)配”，讓藥物遞送真正實現(xiàn)“高效、安全、無創(chuàng)”的終極目標(biāo)。 

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