2025 年 9 月，國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）正式頒布了全球首份“真實世界數(shù)據(jù)（RWD）非干預(yù)性研究”統(tǒng)一規(guī)范——《M14 指導(dǎo)原則》。這份文件看似“高冷”，卻與每一位用藥者息息相關(guān)：它讓藥品在上市后的“安全體檢”更快、更準(zhǔn)、更透明。
10月17日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心就ICH《M14》指導(dǎo)原則的實施建議和中文翻譯稿公開征求意見，旨在推動該國際指導(dǎo)原則在國內(nèi)落地實施。征求意見為期一個月，公眾可通過指定電子郵箱提交修改建議。
我國擁有龐大的醫(yī)保數(shù)據(jù)和電子健康檔案資源，這些RWD來源為非干預(yù)性研究提供了得天獨厚的條件。NMPA的積極參與也表明，中國將在全球藥物流行病學(xué)研究中扮演更重要的角色，推動RWD研究的本地化應(yīng)用與國際合作。由此，本文筆者對M14相關(guān)要求作一系統(tǒng)分析。
M14指導(dǎo)原則的核心適用范圍是“非干預(yù)性”研究。與傳統(tǒng)的隨機對照試驗（RCT）不同，非干預(yù)性研究并不涉及研究者主動干預(yù)醫(yī)生的處方行為，也不要求額外抽血或調(diào)整治療方案。它的獨特之處在于，利用日常診療記錄、醫(yī)保賬單數(shù)據(jù)、電子健康檔案（EHR）等“散落”在真實世界中的數(shù)據(jù)，拼湊出一幅完整的藥物使用與安全圖景。想象一下，這就像交通警察在路邊“查酒駕”：不需人為制造交通事故，而是通過現(xiàn)有數(shù)據(jù)分析車輛在實際道路上的表現(xiàn)，評估藥品“在真實馬路上跑起來”是否安全可靠。
這種方法的核心優(yōu)勢在于其自然性與廣泛性。非干預(yù)性研究能夠捕捉到臨床試驗難以涵蓋的多樣化人群和使用場景，例如老年患者、孕婦或罕見病患者，這些群體往往因倫理或招募難度被排除在傳統(tǒng)試驗之外。通過整合真實世界數(shù)據(jù)（RWD），研究者可以觀察藥物在不同醫(yī)療環(huán)境、不同患者群體中的實際效果，從而為監(jiān)管機構(gòu)提供更貼近現(xiàn)實的證據(jù)支持。
M14指導(dǎo)原則將數(shù)據(jù)的“可用性”提升到了“適配性”與“充分性”的新高度。指南明確指出，任何數(shù)據(jù)在被用于安全性評估之前，必須經(jīng)過嚴(yán)格的“資格審查”。這一過程包括以下幾個關(guān)鍵步驟：第一，需要明確科學(xué)問題：研究者需要清晰定義需要解決的安全性問題，例如某種藥物是否與特定不良反應(yīng)相關(guān)。第二，篩選數(shù)據(jù)源：評估潛在數(shù)據(jù)源的代表性、完整性和可追溯性。例如，醫(yī)保數(shù)據(jù)庫是否包含足夠樣本量？電子病歷數(shù)據(jù)是否經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化處理？第三，要進行定量偏倚分析：通過統(tǒng)計方法計算數(shù)據(jù)中的“誤差范圍”，識別并校正選擇偏倚、信息偏倚或時間相關(guān)偏倚等潛在問題。
例如，在評估某種新藥是否引發(fā)心血管風(fēng)險時，如果數(shù)據(jù)源中老年患者比例過低，研究結(jié)果可能無法代表全體使用人群。通過定量偏倚分析，研究者可以量化這一偏差的影響，決定是否需要補充其他數(shù)據(jù)源。這種嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度確保了數(shù)據(jù)如同法庭上的證人，必須具備無可辯駁的信譽。
透明度是M14指導(dǎo)原則的另一大亮點。指南要求研究方案的每一個環(huán)節(jié)——從研究問題的提出到目標(biāo)人群的定義、暴露/結(jié)局/協(xié)變量的編碼，再到缺失數(shù)據(jù)的處理和敏感性分析——都必須詳細記錄并公開注冊。即便在研究過程中需要調(diào)整分析方法，也必須留下清晰的修改痕跡，說明原因和依據(jù)。這一要求相當(dāng)于將“實驗記錄本”搬到網(wǎng)上，接受同行專家、監(jiān)管機構(gòu)乃至公眾的雙重監(jiān)督。
臨床試驗的局限性之一在于難以覆蓋特殊人群，如孕婦、兒童、老年人或罕見病患者。這些群體的安全性數(shù)據(jù)往往缺失，導(dǎo)致藥品說明書中常見“尚不明確”的表述。M14指導(dǎo)原則對此提出了針對性解決方案，鼓勵利用特定的RWD來源填補這一空白。
綜上所述，M14指導(dǎo)原則已進入ICH第四階段，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）明確表示“直接采納”。這一決定標(biāo)志著中國監(jiān)管體系與國際接軌邁出了關(guān)鍵一步。過去，企業(yè)在開展上市后安全性研究時，往往需要針對中、美、歐、日等多個市場分別設(shè)計方案，造成“重復(fù)交作業(yè)”的低效局面。而M14的實施意味著，企業(yè)只需進行一次符合規(guī)范的研究，即可同時滿足多地監(jiān)管要求。這一變化將顯著縮短新藥上市周期，讓患者能夠更快受益于創(chuàng)新療法。
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