丁香酚又名4-烯丙基愈創(chuàng)木酚，是一種弱酸性酚類化合物，主要來源于桃金娘科植物丁香干燥花蕾，也存在于肉桂、胡椒、羅勒、肉豆蔻中?，F(xiàn)代藥理研究表明，丁香酚抗氧化作用和抗炎作用較為突出，在藥物分析、牙科護(hù)理、家庭和個(gè)人衛(wèi)生產(chǎn)品、食品工業(yè)中具有巨大潛力。
1、抗氧化
在抗氧化方面，丁香酚具有清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化和提高抗氧化酶活性等作用，主要機(jī)制包括丁香酚能螯合金屬離子，尤其是二價(jià)銅離子，從而使過渡金屬離子含量減少，體內(nèi)多不飽和脂肪酸反應(yīng)生成過氧化氫和烷氧基的進(jìn)程減慢；或通過抑制黃嘌呤氧化酶活性提高抗氧化酶活性，從而抑制活性氧生成；或非競爭性對抗Ca2+催化反應(yīng)，抑制羥自由基形成。丁香酚對自由基、活性氧均具有明顯的清除作用，可糾正機(jī)體氧化損傷的病理狀態(tài)，維持機(jī)體正常的新陳代謝。
丁香酚具有清除自由基的能力，與其結(jié)構(gòu)中的酚羥基、雙鍵有關(guān)，酚羥基可以作為氫供體，而雙鍵則可以增加丁香酚的共軛程度，從而提高其清除自由基的能力。研究表明，隨著丁香酚濃度的增加，清除自由基的能力也隨之增強(qiáng)。丁香酚在2.5μg/mL 的質(zhì)量濃度下即可顯著地通過抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）1/2 信號通路和 p47phox 磷酸化來阻止中性粒細(xì)胞超氧陰離子的產(chǎn)生。在抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)方面，以大鼠肝線粒體為對象，研究丁香酚對 Fe2+-抗壞血酸和 Fe2+-H2O2 誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化的抗過氧化活性，結(jié)果顯示，在丁香酚濃度為20μmol/L 時(shí)，其開始抑制由這兩個(gè)系統(tǒng)誘導(dǎo)的硫代巴比 妥酸反應(yīng)物（TBARS）的形成，以及由 Fe2+-抗壞血酸誘導(dǎo)的氧吸收和線粒體溶脹，而在丁香酚濃度為50μmol/L 時(shí)可達(dá)到完全抑制，表明丁香酚可通過抑制脂質(zhì)過氧化而發(fā)揮其抗氧化作用。此外，在丁香酚對順鉑誘導(dǎo)的睪丸損傷的抗氧化作用研究中發(fā)現(xiàn)，使用 100 mg/kg 丁香酚治療能降低損傷的嚴(yán)重性，治療組抗氧化酶活性增加，丁香酚能提高細(xì)胞抗氧化酶活性，對氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡具有抗順鉑誘導(dǎo)的睪丸損傷的治療作用。
2、抗炎作用
在抗炎方面，丁香酚表現(xiàn)為抑菌、調(diào)節(jié)炎性因子、解熱鎮(zhèn)痛、抑制NF-κB信號通路和調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞。丁香酚被證實(shí)對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌均具有較強(qiáng)的抑菌作用，其中對革蘭氏陽性菌的抑制效果更加明顯。丁香酚的抑菌作用與酚羥基、鄰位甲氧基、電性、疏水性和空間結(jié)構(gòu)有關(guān)，其中酚羥基起主要抑菌作用，鄰位甲氧基能增強(qiáng)抑菌作用。丁香酚可通過推遲對數(shù)期的到來抑制細(xì)菌生長，其主要機(jī)制包括：①損傷菌體細(xì)胞壁和細(xì)胞膜。丁香酚可通過氨基酸殘基與菌體細(xì)胞壁中的合成酶蛋白結(jié)合，從而抑制細(xì)胞壁的正常合成，也可與膜蛋白中的氨基酸如色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸結(jié)合，還可升高細(xì)胞膜中不飽和脂肪酸的比例，降低麥角固醇的合成，最終破壞菌體細(xì)胞壁和膜的形態(tài)、完整性和通透性，導(dǎo)致菌體內(nèi)容物（蛋白質(zhì)和核酸）泄露，菌體內(nèi)環(huán)境失衡。②誘導(dǎo)產(chǎn)生過量活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）。丁香酚通過調(diào)控NOX基因的表達(dá)誘導(dǎo)菌體細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生過量的ROS，攻擊線粒體，使得線粒體膜電位改變，細(xì)胞色素C釋放，促凋亡因素生成，菌體發(fā)生氧化損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。③破壞能量代謝。丁香酚可破壞線粒體正常結(jié)構(gòu)，影響三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate，ATP）合成。如破壞核糖體正常結(jié)構(gòu)，影響遺傳信息轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，還可抑制三羧酸循環(huán)途徑關(guān)鍵酶（琥珀酸脫氫酶、異檸檬酸脫氫酶、丙酮酸脫氫酶、蘋果酸脫氫酶、檸檬酸合酶和α-酮戊二酸脫氫酶）的活性和基因表達(dá)，抑制細(xì)胞內(nèi)ATP 合成及三磷酸腺苷酶（Adenosine triphosphatase，ATPase）活性，降低β-半乳糖苷酶、堿性磷酸酶、總腺苷酸的含量，從而破壞細(xì)胞正常的能量代謝。④抑制外排泵。菌體質(zhì)膜H＋-ATPase與物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、營養(yǎng)吸收、細(xì)胞內(nèi)pH值和細(xì)胞生長相關(guān)。丁香酚可抑制H＋-ATPase活性，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸化和細(xì)胞死亡。
炎性因子參與介導(dǎo)疼痛、發(fā)熱、組織損傷、血管擴(kuò)張、血管通透性升高等炎癥改變。丁香酚可降低白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）-2、IL-6、IL-8、IL-1β 和腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）等炎性因子的表達(dá)水平，從而抑制免疫反應(yīng)觸發(fā)、急性炎癥爆發(fā)和慢性炎癥持續(xù)。研究發(fā)現(xiàn)，丁香酚可抑制TNF-α、IL-6、IL-1β 的表達(dá)，尤其在抑制IL-6上作用顯著。采用異丁香酚干預(yù)脂多糖誘導(dǎo)急性體外模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，其可抑制IL-6、TNF-α、IL-2及其mRNA的表達(dá)且呈劑量依賴性，其機(jī)制與抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（Nuclear Transcription Factor-kappa B，NF-κB）抑制蛋白α降解、調(diào)控NF-κB信號通路有關(guān)，還可抑制前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）釋放。
研究表明，丁香酚具有持久解熱的特性，對正常體溫和發(fā)熱均有明顯的降溫作用。其機(jī)制包括：①丁香酚可降低下丘腦中cAMP和PGE2的含量，釋放腹中隔區(qū)的AVP，使得腹中隔區(qū)的AVP 含量逐漸降低，同時(shí)血漿中的AVP 含量明顯增加，引起體溫降低。②丁香酚可增加熱敏神經(jīng)元的放電活動(dòng)，抑制冷敏神經(jīng)元的放電活動(dòng)，對溫度不敏感神經(jīng)元無明顯影響，從而降低體溫。③肝臟微粒體細(xì)胞色素P450（Cytochrome P450，CYP450）酶系統(tǒng)可能有解熱作用，CYb5可能影響CYP450在體溫調(diào)節(jié)中的作用，而丁香酚可增加CYP450和CYb5的含量，進(jìn)而發(fā)揮解熱作用。在鎮(zhèn)痛方面，低劑量丁香酚能抑制神經(jīng)活動(dòng)，產(chǎn)生局部鎮(zhèn)痛和麻醉作用，高劑量時(shí)則可引起昏迷。機(jī)體疼痛反應(yīng)與一氧化氮（Nitric Oxide，NO）-環(huán)磷酸鳥苷（cyclic Guanosine Monophosphate，cGMP）信號通路、前列腺素密切相關(guān)。NO-cGMP信號通路參與多種痛覺信號的加工傳遞過程。氣體信號分子NO可作為第二信使，神經(jīng)元型一氧化氮合酶（Neuronal nitric oxide synthase，nNOS）是神經(jīng)系統(tǒng)中NO生成的關(guān)鍵酶和限速酶。前列腺素可激活傳入神經(jīng)末梢的痛覺感受器而引發(fā)炎癥疼痛，還可增強(qiáng)其他炎癥介質(zhì)如緩激肽、組胺、5-羥色胺和白三烯B4等的致痛作用。丁香酚可能的鎮(zhèn)痛機(jī)制包括：①丁香酚可激動(dòng)γ-氨基丁酸A型受體，從而抑制NO-cGMP信號通路，使nNOS減少，NO水平被抑制。②丁香酚可抑制PGE2的合成與釋放，顯著降低PGE2含量，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛活性。
NF-κB 信號通路是調(diào)控多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的基因表達(dá)的關(guān)鍵信號通路，參與免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)、胚胎發(fā)育、細(xì)胞凋亡和腫瘤發(fā)生等多種生物過程。丁香酚可抑制NF-κB信號通路，研究發(fā)現(xiàn)，丁香酚包合物可抑制NF-κB核轉(zhuǎn)位，下調(diào)p-IκB/IκB，上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤2/B細(xì)胞淋巴瘤2 關(guān)聯(lián)X蛋白，以抑制NF-κB信號通路活化，從而減少炎性介質(zhì)及自由基產(chǎn)生。在研究丁香酚延緩胰腺癌生長的機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，人前梯度蛋白2（Anterior Gradient-2，AGR2）為NF-κB RelA 亞基的靶基因，丁香酚可通過抑制RelA表達(dá)抑制下游基因AGR2表達(dá)，進(jìn)而抑制胰腺癌細(xì)胞生長。此外，還發(fā)現(xiàn)異丁香酚可通過抑制IκBα降解阻礙NF-κB p65的核轉(zhuǎn)移，進(jìn)而抑制NF-κB信號通路，控制細(xì)胞因子表達(dá)。
丁香酚可抑制巨噬細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)，丁香酚可抑制人單核細(xì)胞白血病巨噬細(xì)胞M1型極化標(biāo)志物CD86及促炎基因TNF-α、IL-1β、IL-6 的表達(dá)，增強(qiáng)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對巨噬細(xì)胞促炎表型的抑制作用，進(jìn)而抑制肝星狀細(xì)胞炎性活化。在研究AEE對脂多糖誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)作用中發(fā)現(xiàn)，AEE能夠抑制巨噬細(xì)胞中炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α 的表達(dá)水平，降低AA代謝通路關(guān)鍵酶環(huán)氧合酶-2、環(huán)氧合酶-1、磷脂酶A2、CYP450酶和5-脂氧合酶的mRNA表達(dá)量，進(jìn)而抑制巨噬細(xì)胞活化。
參考資料
[1]朱熙妍,付露欣,周文,等.丁香酚的藥理作用研究進(jìn)展[J].中醫(yī)臨床研究,2024,16(31):128-133.
[2]易灝森,余潤宇,楊芷胭,等.丁香酚的藥理作用研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2024,39(06):1625-1630.
作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證。
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