在癌癥治療領域，免疫治療被譽為革命性的突破。最早的免疫治療就是利用IL-2細胞因子開展的，擁有舉足輕重的地位，它不僅可以促進NK細胞，還能促進T細胞，誘導和增強細胞毒活性。
然而，IL-2的治療卻伴隨著嚴重的全身性毒副作用，包括引發(fā)血管滲漏綜合征、肺水腫和腎功能衰竭等。更棘手的是，IL-2不僅激活攻擊腫瘤的效應T細胞，還會激活抑制免疫反應的調節(jié)性T細胞，這反而可能削弱抗腫瘤效果。
因此，如何讓這些強大的免疫細胞因子精準打擊腫瘤，不降低效果，且避免傷及正常組織，一直是科學家們面臨的重大挑戰(zhàn)。
為了解決這一問題，順式靶向策略應運而生，這一策略特指腫瘤細胞通過自身表面分子直接提供雙重信號（信號1和信號2）激活T細胞的免疫活化方式。
近期，瑞士蘇黎世羅氏創(chuàng)新中心的研究團隊就對這一策略以及工程化細胞因子變體的現狀進行了詳細綜述。相關成果發(fā)表于mAbs上。本文將對其中IL-2及其順式靶向策略進行簡單介紹。
IL-2及其順式靶向策略
IL-2是一種關鍵的多效性細胞因子，參與維持免疫體內平衡。它主要由活化的CD4+ T細胞合成，但CD8+ T細胞、NK細胞和活化的樹突狀細胞（DCs）也能以較低水平分泌。在穩(wěn)態(tài)條件下，IL-2對于免疫抑制性自然發(fā)生的Tregs的維持和功能至關重要。這些特殊的CD4+ CD25+ FOXP3+ T細胞亞群通過調節(jié)免疫反應參與維持外周免疫耐受。在T細胞激活時，CD8+和CD4+ T細胞上調CD25，形成高親和力三聚體受體復合物。這種異三聚體IL-2受體（IL-2 R）復合物使活化的T細胞能夠結合可用的IL-2，支持其在急性感染等場景中的存活、增殖和分化為強效效應CD8+ T細胞。
從上文可以看到CD25對于Treg的激活至關重要，但是研究人員并不想要激活Treg來降低效力，因此許多研究的策略是去除IL2-CD25的結合面。
PD-1方向上的開發(fā)
在慢性感染或癌癥中，T 細胞長期被抗原刺激會逐漸走向“耗竭”狀態(tài)，功能越來越弱，并產生PD-1+ TCF-1+干細胞樣CD8+ T細胞，也稱為祖細胞耗竭CD8+ T細胞（TPEX）。
然而，這些TPEX并非終末耗竭，它們保留了關鍵轉錄因子T細胞因子1（TCF-1）的表達，維持其干細胞特性和自我更新能力，
如果把IL-2精準送給TPEX，不會把它們推向終極耗竭，反而能誘導出一條“更好效應細胞”分化路徑：新產生的效應T細胞增殖能力高、殺傷力強，在慢性病毒感染和腫瘤模型里表現優(yōu)異。
在一些研究中，通過將改造后的IL-2與抗PD-1抗體融合，可以將IL-2活性精準導向最需要被激活的T細胞。
例如，eciskafusp alfa（PD1-IL2v）是一種與CD25結合被消除的IL-2變體與抗PD-1抗體的融合蛋白，臨床前研究顯示它能優(yōu)先激活PD-1陽性CD8+T細胞，促進干細胞樣衰竭T細胞轉化為“更優(yōu)效應”細胞，表現出強大的抗腫瘤效果。
這款管線是當年羅氏收購 Good Therapeutics 獲得的成果之一，不過今年發(fā)布Q2財報的時候，羅氏砍去了這款管線，一些外界推測是eciskafusp alfa設計不太合理，因為eciskafusp alfa采用的PD-1 arm與K/O藥的結合位置完全重疊，但是患者選的又是經過PD-1治療的患者，那已經經過PD-1治療得患者在結合點位上就被使用了，eciskafusp alfa需要競爭性結合把K/O藥給擠掉。
但是競爭又需要長期持續(xù)地給藥，這樣又會有IL-2的毒性問題，所以是劑量-安全窗口和設計的雙重問題。一期發(fā)現劑量再往上走反而“順式結合”下降，呈現鐘形曲線。后面果然被停掉，多少有點自相矛盾了。
其他采用類似去CD25結合的IL2管線還有PD-1-IL-2 v，PD1-laIL2（PD1靶向的IL-2 R激動劑），AWT020（二價抗PD1 VHH+IL-2c），ANV600（PD-1靶向IL-2 Rβγ激動劑）等等。
除了上述去CD25結合管線之外，還有不去除CD25結合性的管線，比如說信達的IBI363，這是一款PD-1 Fab+減毒的IL2Rα偏向性IL-2變體的N末端融合體組成，保留了一點CD25的親和力，IBI363目前正在對晚期實體瘤患者進行1/2期和關鍵臨床試驗研究，并顯示出有希望的療效/耐受性。它獲得了FDA的兩項快速通道指定（FTD），是目前臨床進展最快的。
另外一款管線則是再生元的REGN10597（PD1-IL2Ra-IL2），目前正在開展首 個臨床研究。
TIM-3
TIM-3是另一種在TILs上上調的免疫檢查點分子，可利用TIM-3靶向激活其中一些TILs來發(fā)揮抗腫瘤作用。目前清華大學的一個研究團隊有開發(fā)一種融合蛋白TIM-3-ProIL2V2，由二價TIM-3靶向部分和條件激活的細胞因子突變體組成，旨在腫瘤微環(huán)境的酸性pH下增加對IL-2 Rβ的結合（酸性環(huán)境不利于IL-2）。TIM-3靶向促進在腫瘤部位的積累，然后通過MMP（腫瘤基質金屬蛋白酶）介導的切割觸發(fā)IL2V2的釋放。這種分子設計使IL2V2能夠激活不僅耗竭的TIM-3+ T細胞，還能激活PD-1+TIM-3? CD8+ T細胞，這些細胞對抗腫瘤免疫有顯著貢獻。
CD8
Etakafusp alfa（AB248）是一種由二價抗CD8β IgG1與突變IL-2（C端融合）組成的融合蛋白，突變IL-2廢除了對CD25的結合并降低了對IL-2 Rβγ的親和力。這種分子在臨床前研究中顯示出對CD8+T細胞的高度選擇性，相對于調節(jié)性T細胞和NK細胞有超過500倍的選擇性，有效避免了其它IL-2療法常見的毒副作用。除了目前單藥/K藥聯用的臨床之外，安進和原研公司Asher Bio還打算探索CD3/DLL3雙抗Tarlatamab（AMG757）+Etakafusp alfa（AB248）的組合。
Neo-2/15是一種 IL-2R 激動劑，由華盛頓大學David Baker團隊開發(fā)，它被設計成兩個組件A片段只結合 IL-2Rβ，B片段只結合IL-2Rγ，這兩個組件需要同時靶向表達特定表面標記（如CD8）的免疫細胞，才能重新組合并激活IL-2受體β和γ鏈（IL-2Rβγ），從而選擇性擴增CD8+T細胞。
由于是通過從頭計算蛋白質設計產生的，并通過激活IL-2 Rβ和IL-2 Rγ再現IL-2和IL-15的功能，它并不依賴于CD25和CD215受體。曹雪濤院士團隊將其用于激活CAR-NK。
TCR
對于需要極 致特異性的情況，可以通過主要組織相容性復合體-肽復合物（如CUE-101）或特定TCR亞型（如STAR0602）來靶向特定抗原特異性的T細胞。
CUE-10由2個MHC-肽復合物組成，其中HLA-A *0201裝載有衍生自人乳頭瘤病毒(人乳頭瘤病毒)16 E7蛋白的肽表位和還有4個減毒的IL-2分子以激活。
STAR0602則是一種雙功能抗體，其一部分結構可以識別并結合那些使用Vβ6或Vβ10亞型的TCR，在抗體的另一端，融合了天然的IL-2，當STAR0602結合到某個使用Vβ6或Vβ10的T細胞上時，它就將IL-2“遞送”給這個細胞，實現精準激活。
功能上CUE-10只激活“認識 HPV-E7 肽”且?guī)?HLA-A*02 的 T細胞，而STAR0602只鎖定 Vβ6/10 家族 TCR，特異性高是高，但是人群范圍受限……是缺點也是優(yōu)點。
總結
總的來說，雖然目前大部分研究都主要在PD-1方面開發(fā)，但是其他諸如TIM-3方面的開發(fā)也值得關注，未來可能有更多免疫檢查點靶點，如LAG-3，cLAG-3-IL2已經在臨床前開發(fā)中。靶點的多樣性之外。
未來的研究將著眼于進一步優(yōu)化靶向策略，開發(fā)條件性激活的"掩蔽"型細胞因子，以及探索與其他免疫治療方法（如CAR-T細胞療法、免疫檢查點抑制劑）的聯合使用。例如，研究發(fā)現通過局部遞送mRNA編碼的CD47抑制劑與細胞因子雞尾酒（IL-12、IL-15和IL-21）的聯合使用，可引發(fā)強大的系統(tǒng)性抗腫瘤免疫。而新一代CTLA-4抗體前藥則通過蛋白酶切割激活的機制，在提高治療效果的同時有效限制了免疫相關不良反應。
參考來源：
Pousse, L., Manchala, A., Klein, C., & Codarri Deak, L. (2025). Advanced cytokine-based immunotherapies: targeted cis-delivery strategies for enhanced anti-tumor efficacy and reduced toxicity. mAbs, 17(1). https://doi.org/10.1080/19420862.2025.2590250
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