氫鍵對于生物分子結(jié)構(gòu)至關(guān)重要，尤其是在 β-折疊片層中，它們的集體強(qiáng)度使蛋白質(zhì)能夠承受高強(qiáng)度的機(jī)械和環(huán)境壓力。大自然進(jìn)化出了多種機(jī)械穩(wěn)定性極強(qiáng)的蛋白質(zhì)，例如肌聯(lián)蛋白免疫球蛋白（Ig）結(jié)構(gòu)域、絲素蛋白、蜘蛛絲 β-折疊片以及細(xì)菌黏附復(fù)合物等，它們都利用其 β-折疊結(jié)構(gòu)內(nèi)部廣泛的氫鍵網(wǎng)絡(luò)，在受力情況下展現(xiàn)出非凡的穩(wěn)定性。
以肌聯(lián)蛋白免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域?yàn)槔?，在?dòng)態(tài)力測定中，它通過在 β-折疊鏈之間施加剪切力加載幾何力，能夠承受數(shù)百皮牛的力。然而，盡管在剪切力加載幾何結(jié)構(gòu)中氫鍵作用導(dǎo)致高機(jī)械穩(wěn)定性的原理已在自然界中得到充分確立和證實(shí)，但系統(tǒng)性應(yīng)用這一原理來設(shè)計(jì)合成具有納牛級穩(wěn)定性的蛋白質(zhì)，仍是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。
2025 年 11 月 18 日，南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院鄭鵬教授團(tuán)隊(duì)，在 Nature Chemistry 期刊發(fā)表了題為：Computational design of superstable proteins through maximized hydrogen bonding 的研究論文。
該研究通過融合人工智能、分子動(dòng)力學(xué)模擬與單分子力譜技術(shù)，開創(chuàng)了一條全新的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)路徑，實(shí)現(xiàn)了對蛋白質(zhì)力學(xué)穩(wěn)定性的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)與性能跨越。
氫鍵是穩(wěn)定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的基本化學(xué)相互作用，尤其是在 β-折疊片層中，使蛋白質(zhì)能夠抵御機(jī)械應(yīng)力和極端環(huán)境。例如，自然界中天然存在的肌聯(lián)蛋白等，憑借其 β-折疊片內(nèi)密集的氫鍵網(wǎng)絡(luò)，展現(xiàn)出卓越的機(jī)械性能。
受此啟發(fā)，鄭鵬教授團(tuán)隊(duì)基于在“AI + 蛋白質(zhì)”設(shè)計(jì)領(lǐng)域的長期積累，開發(fā)出一套由 AI 驅(qū)動(dòng)的計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)新方法。該方法結(jié)合 AI 引導(dǎo)的結(jié)構(gòu)和序列設(shè)計(jì)以及全原子分子動(dòng)力模擬的計(jì)算框架，系統(tǒng)地?cái)U(kuò)展了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，最大化主鏈氫鍵網(wǎng)絡(luò)，將主鏈氫鍵的數(shù)量從 4 個(gè)增加到 33 個(gè)，從而實(shí)現(xiàn)了對蛋白質(zhì)力學(xué)性能的“按需定制”?；诖瞬呗?，研究團(tuán)隊(duì)成功從頭設(shè)計(jì)出名為“SuperMyo”的超穩(wěn)定蛋白質(zhì)，其性能遠(yuǎn)超天然同類蛋白。
進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證顯示，從頭設(shè)計(jì)的“SuperMyo”的機(jī)械展開力隨其氫鍵數(shù)量的增加而呈線性增長，其中性能最優(yōu)的“SuperMyo”變體的展開力突破 1000 皮牛，達(dá)到天然肌聯(lián)蛋白免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域的 5 倍以上，將蛋白質(zhì)力學(xué)性能提升至納牛級別。此外，該蛋白還展現(xiàn)出優(yōu)異的熱穩(wěn)定性，熔解溫度超過 100°C，且在 150°C 的極端高溫下仍能保持結(jié)構(gòu)與功能完整性。
更重要的是，這種分子層面的穩(wěn)定性能夠直接轉(zhuǎn)化為宏觀特性，由“SuperMyo”制成的熱穩(wěn)定水凝膠，能夠在 121°C 的高壓滅菌后仍能保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定與凝膠狀態(tài)，相比之下，傳統(tǒng)蛋白水凝膠在該條件下會(huì)變性沉淀。
總的來說，該研究提出了一種可擴(kuò)展且高效的計(jì)算設(shè)計(jì)策略，用于從頭設(shè)計(jì)穩(wěn)健的蛋白質(zhì)，為理性設(shè)計(jì)在極端環(huán)境中具有抗性的蛋白質(zhì)系統(tǒng)提供了一種通用方法。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41557-025-01998-3
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