眾所周知，多細胞生物在發(fā)育過程中，存在著多種預定的、受到精確控制的細胞程序性死亡，例如細胞凋亡（Apoptosis）、程序性壞死（Necroptosis）、細胞焦亡（Pyroptosis），以及鐵死亡（Ferroptosis）等。
2022 年 3 月 17 日，哈佛-MIT博德研究所 Todd Golub 教授團隊在國際頂尖學術(shù)期刊 Science 上發(fā)表論文。該研究首次揭示了一種銅依賴的受控細胞死亡方式，并將其命名為——Cuprotosis（銅死亡）。這種銅依賴的細胞死亡是通過銅離子與線粒體呼吸中的三羧酸循環(huán)（TCA）中的硫辛?；煞种苯咏Y(jié)合而發(fā)生的，導致硫辛?；鞍踪|(zhì)聚集和隨后的鐵硫簇蛋白下調(diào)，從而導致蛋白質(zhì)毒性應激并最終導致細胞死亡。
2025 年 11 月 19 日，墨爾本大學 Lev M. Kats 團隊在國際頂尖學術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Inhibition of heme biosynthesis triggers cuproptosis in acute myeloid leukemia 的研究論文【2】，這也是銅死亡研究首次登上 Cell 期刊。
急性髓系白血?。ˋML）是一種侵襲性強且致命的癌癥，總體 5 年生存率低于 30%。AML 是由個體的造血干細胞、多能祖細胞和/或早期髓系祖細胞（這些細胞統(tǒng)稱為造血干細胞/祖細胞，HSPC）中積累的癌癥驅(qū)動突變組合引起的。
代謝失調(diào)是急性髓系白血?。ˋML）發(fā)病機制的一個關(guān)鍵特征。代謝重編程不僅為 AML 細胞的快速生長提供動力，還通過調(diào)控表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄回路的活性，促使其細胞命運發(fā)生改變。重要的是，這產(chǎn)生了可操作的治療依據(jù)，而且代謝途徑已被證明是 AML 藥物開發(fā)的沃土。實際上，靶向核苷酸代謝（阿糖胞苷）、線粒體呼吸（維奈克拉和阿扎胞苷）或致癌代謝物 2-羥基戊二酸生成（突變型異檸檬酸脫氫酶抑制劑）的代謝相關(guān)療法，已被用于治療大多數(shù) AML 患者。
盡管上述療法能引發(fā)強烈的治療響應，甚至在某些情況下可實現(xiàn)完全緩解，但患者的耐藥性和復發(fā)仍然十分常見，這凸顯了對新療法的迫切需求。
血紅素（Heme）是一種具有廣泛生物活性的必需代謝物。細胞可以從細胞外環(huán)境中回收血紅素，也可以通過一系列由定位于線粒體和細胞質(zhì)中的血紅素生物合成酶（HBE）催化的 8 種酶促反應，從琥珀酰輔酶 A 和甘氨酸從頭合成血紅素。除了在紅細胞中作為氧氣載體的功能外，血紅素對于非紅細胞中的眾多分子過程是必需的，并對其進行調(diào)控，涵蓋從線粒體能量生成到鐵穩(wěn)態(tài)、抗氧化防御、激酶信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄等。血紅素水平已被證明可調(diào)節(jié)細胞命運決定，包括細胞分化和凋亡性細胞死亡。
然而，盡管血紅素生物合成的改變有可能影響癌細胞的關(guān)鍵特征，但血紅素生物合成酶（HBE）作為癌癥治療靶點的研究尚未充分開展。
銅，是生命所必需的微量金屬元素，但它同時也極具毒性，因此，細胞內(nèi)的銅濃度會被主動維持在極低水平，以防止產(chǎn)生有害影響。銅離子載體 Elesclomol 能夠?qū)~離子轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)，選擇性靶向并殺死癌細胞，然而，其在臨床試驗中未獲成功，這一定程度上是因為對銅的毒性機制認識不充分。
2023 年，Todd Golub 教授團隊邁出重要一步，為利用銅的治療潛力提供了依據(jù)。他們描述了一種銅誘導的細胞死亡形式——銅死亡（Cuprotosis），這是一種有別于細胞凋亡、壞死性凋亡及鐵死亡的新型細胞死亡形式。銅死亡涉及兩個主要因素：1）銅離子的過度積累，通常由銅離子載體引起；2）線粒體蛋白復合物，例如丙酮酸脫氫酶，其含有一種源自硫辛酸的翻譯后修飾（硫辛?；揎棧ｃ~直接與硫辛?；鞍捉Y(jié)合，誘導其寡聚化并引發(fā)致命的蛋白質(zhì)毒性應激。
值得注意的是，銅離子載體在體外對某些預后不良的急性髓系白血?。ˋML）亞型表現(xiàn)出高度活性。
具體來說，該研究通過對小鼠模型、人類細胞系和原代患者樣本的綜合整合分析，發(fā)現(xiàn)血紅素的從頭生物合成是急性髓系白血病（AML）的選擇性生存依賴。這種依賴性的內(nèi)在機制在于 AML 細胞（尤其是白血病干細胞，LSC）傾向于下調(diào)血紅素生物合成酶（HBE）的表達，這種低 HBE 狀態(tài)反而促進了其自我更新能力。 而抑制 HBE 會導致：1）線粒體復合體 IV（Complex IV）崩潰，破壞線粒體氧化磷酸化功能；2）銅伴侶蛋白系統(tǒng)失調(diào)，引發(fā)細胞銅離子穩(wěn)態(tài)失衡，進而誘導銅死亡。 此外，該研究還發(fā)現(xiàn)了與血紅素生物合成具有合成致死關(guān)系的通路（例如糖酵解），為聯(lián)合治療策略提供了潛在靶點。 該研究的核心發(fā)現(xiàn)： 急性髓系白血?。ˋML）中血紅素生物合成酶（HBE）受到不同程度的抑制； 血紅素水平通過 BACH1 與白血病轉(zhuǎn)錄程序的改變相關(guān)聯(lián)； 血紅素生物合成在 AML 中是一種選擇性依賴，無論是在體外還是體內(nèi)； 血紅素缺乏會破壞線粒體復合物 IV，導致銅積累和銅死亡。 總的來說，該研究確定了血紅素耗竭是銅死亡的觸發(fā)因素，進一步證實了銅死亡是一種真正的細胞死亡途徑，可能在多種生理和病理環(huán)境中發(fā)揮作用。該研究還確定了血紅素生物合成酶（HBE）是急性髓系白血?。ˋML）中很有前景的藥物靶點，抑制 HBE 可通過激活銅死亡來殺傷白血病細胞。這一發(fā)現(xiàn)為 AML 的代謝靶向治療提供了新方向。
論文鏈接：
1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf0529
2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01233-4
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