CD8? T 細(xì)胞是機(jī)體抗腫瘤與抗病毒免疫反應(yīng)的核心效應(yīng)細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境或慢性感染中，長期抗原刺激會使 CD8? T 細(xì)胞逐漸進(jìn)入耗竭狀態(tài)，同時其表觀基因組也會發(fā)生廣泛變化。然而，高級染色質(zhì)空間結(jié)構(gòu)是否以及如何參與耗竭 CD8? T 細(xì)胞分化，目前尚不清楚。
2025 年 11 月 18 日，西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院董晨院士團(tuán)隊(duì)（李瑞風(fēng)、危琨為共同第一作者）在 Nature Immunology 期刊發(fā)表了題為：Analysis of the three-dimensional genome of exhausted CD8? T cells reveals a critical role of IRF8 in their differentiation and functions in cancer 的研究論文。
該研究構(gòu)建了腫瘤特異性耗竭 CD8? T 細(xì)胞的染色質(zhì)空間結(jié)構(gòu)圖譜，揭示了轉(zhuǎn)錄因子 IRF8 通過招募結(jié)構(gòu)蛋白 CTCF 重塑染色質(zhì)空間結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)基因表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控耗竭 CD8? T 細(xì)胞分化及抗腫瘤功能。該研究為理解腫瘤耗竭 CD8? T 細(xì)胞分化機(jī)制提供了新視角，并為開發(fā)針對腫瘤的新型免疫治療策略提供了潛在靶點(diǎn)。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)揭示了 T 細(xì)胞耗竭期間三維基因組發(fā)生的廣泛變化，具體來說，CD8? T 細(xì)胞分化過程中伴隨著廣泛的染色質(zhì)空間結(jié)構(gòu)重塑，在耗竭 CD8? T 細(xì)胞前體細(xì)胞（Tpex）向終末分化的耗竭 CD8? T 細(xì)胞（Ttex）分化過程中，其染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)經(jīng)歷了顯著重塑，其中染色質(zhì)環(huán)中有 45% 的結(jié)構(gòu)發(fā)生了重組。這些變化與基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控密切相關(guān)，對耗竭 CD8? T 細(xì)胞的分化和效應(yīng)功能至關(guān)重要。
該研究進(jìn)一步確定了 IRF8 是上述過程中的一種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，參與了耗竭 T 細(xì)胞分化相關(guān)基因的增強(qiáng)子和啟動子之間空間鄰近性的重新組織。IRF8 的缺乏抑制了耗竭 CD8? T 細(xì)胞的分化及其抗腫瘤功能。
從機(jī)制上來說，IRF8 的缺失顯著影響腫瘤耗竭 CD8? T 細(xì)胞的染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)重組，IRF8 通過招募 CTCF 促進(jìn)染色質(zhì)環(huán)結(jié)構(gòu)的形成，從而調(diào)控 T 細(xì)胞耗竭相關(guān)的基因表達(dá)。
這些結(jié)果表明，IRF8 依賴的染色質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)在耗竭 CD8? T 細(xì)胞分化過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，為開發(fā)新型癌癥免疫治療策略提供了潛在靶點(diǎn)——通過調(diào)控 IRF8 功能，有望增強(qiáng) CD8? T 細(xì)胞活性，從而提高抗腫瘤免疫應(yīng)答。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41590-025-02330-4
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