阿爾茨海默?。ˋD）是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無(wú)有效的治療方法。細(xì)胞外淀粉樣斑塊、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)炎癥以及神經(jīng)元丟失是阿爾茨海默病神經(jīng)病理學(xué)的特征。
β-淀粉樣蛋白（Aβ）是淀粉樣斑塊的主要成分，它是通過(guò) β-分泌酶 BACE1 和 γ-分泌酶對(duì)淀粉樣前體蛋白（APP）進(jìn)行連續(xù)切割而產(chǎn)生的。APP、BACE1 和 γ-分泌酶的失調(diào)會(huì)增加 Aβ 的生成，而小膠質(zhì)細(xì)胞的功能障礙會(huì)降低對(duì) Aβ 的清除，從而導(dǎo)致 Aβ 的沉積。Aβ 沉積的增加反過(guò)來(lái)會(huì)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)大量促炎細(xì)胞因子的分泌。
腸道微生物群及其代謝物的失調(diào)在阿爾茨海默病（AD）的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。丁酸（Butyrate）是一種短鏈脂肪酸（SCFA），主要由腸道細(xì)菌通過(guò)膳食纖維的發(fā)酵產(chǎn)生，具有多種生理功能，包括調(diào)節(jié)腸道健康、抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)丁酸在大腦健康及神經(jīng)退行性疾病（例如阿爾茨海默?。┲锌赡馨l(fā)揮有益作用。提高丁酸的生物利用度，對(duì)于其臨床應(yīng)用至關(guān)重要。
2025 年 11 月 17 日，溫州醫(yī)科大學(xué)/甌江實(shí)驗(yàn)室吳伊麗教授團(tuán)隊(duì)與天津大學(xué)黃鶴教授團(tuán)隊(duì)合作，在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Engineered butyrate-producing yeasts mitigate Alzheimer-associated phenotypes 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種基因工程改造的產(chǎn)丁酸酵母菌菌株——J17，其能夠恢復(fù)阿爾茨海默病模型小鼠的丁酸缺乏，緩解阿爾茨海默病相關(guān)表型（包括緩解認(rèn)知缺陷、減輕 Aβ 沉積、改善小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化和神經(jīng)炎癥等）。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先證實(shí)了阿爾茨海默病模型小鼠的血液和大腦中丁酸水平顯著降低，這與人類(lèi)阿爾茨海默病患者中的情況一致。
為了實(shí)現(xiàn)丁酸的持續(xù)補(bǔ)充，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種工程化產(chǎn)丁酸釀酒酵母菌株——J17，這是一種酵母益生菌，它可能通過(guò)丁酸鹽補(bǔ)充和宿主益生菌功能的協(xié)同作用來(lái)緩解阿爾茨海默病的表型。
結(jié)果顯示，J17 菌株給藥，可恢復(fù)阿爾茨海默病小鼠血液和大腦中的丁酸缺乏，且能夠恢復(fù)阿爾茨海默病小鼠的認(rèn)知障礙，挽救其學(xué)習(xí)和記憶缺陷。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，J17 菌株通過(guò)抑制 BACE1 介導(dǎo)的 APP 蛋白的 β-切割來(lái)減少 Aβ 斑塊的形成和 Aβ42 的生成。此外，J17 菌株還能夠減輕阿爾茨海默病模型小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化和神經(jīng)炎癥，從而通過(guò)促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的 Aβ 清除來(lái)降低 Aβ 水平和沉積。
該研究還發(fā)現(xiàn)，J17 菌株改變了阿爾茨海默病模型小鼠的腸道微生物群，并降低了炎癥和神經(jīng)毒性相關(guān)的代謝物。這表明 J17 有利于維持阿爾茨海默病模型小鼠的腸道健康環(huán)境，這可能有助于減輕與阿爾茨海默病相關(guān)表型。
總的來(lái)說(shuō)，該研究證實(shí)了 J17 菌株能夠恢復(fù)阿爾茨海默病模型小鼠的丁酸缺乏和認(rèn)知缺陷，減輕 Aβ 沉積，改善小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化和神經(jīng)炎癥，改變腸道微生物群并降低炎癥和神經(jīng)毒性相關(guān)的代謝物。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02474-7
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