在腫瘤治療的靶向療法浪潮中，DNA損傷應(yīng)答（DDR）通路曾憑借PARP抑制劑的成功引領(lǐng)了黃金十年。從奧拉帕利獲批上市至今，PARP抑制劑已在卵巢癌、乳腺癌等多個實體瘤領(lǐng)域確立了標(biāo)準(zhǔn)治療地位，為攜帶BRCA突變的患者帶來顯著生存獲益。但隨著臨床應(yīng)用的深入，原發(fā)性耐藥與獲得性耐藥問題逐漸凸顯，約40%-60%的患者在治療后會出現(xiàn)疾病進(jìn)展，這成為制約PARP抑制劑臨床價值的關(guān)鍵瓶頸。

因此，耐藥困境下的行業(yè)開始將目光投向DDR通路更上游的核心調(diào)控分子——ATR（Ataxia Telangiectasia and Rad3-related，共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張和Rad3-相關(guān)激酶）。其作為復(fù)制應(yīng)激應(yīng)答的"總開關(guān)"，在維持基因組穩(wěn)定性中發(fā)揮不可替代的作用。

如今，從AZ到默克，從恒瑞醫(yī)藥到正大天晴，小分子ATR抑制劑正被視為“PARP之后的DDR新星”，已然成為全球研發(fā)布局的重點方向。

ATR的機(jī)制邏輯：復(fù)制應(yīng)激中的腫瘤脆弱點突破

DNA損傷應(yīng)答（DNA Damage Response，DDR）作為細(xì)胞維持基因組穩(wěn)定性的核心防御體系，主要包括堿基切除修復(fù)（BER）通路和同源重組（HR）/非同源末端連接（NHEJ）通路。而通常情況下，DNA修復(fù)的過程往往發(fā)生在損傷位點附近的染色質(zhì)區(qū)域，其過程非常復(fù)雜，且伴隨多種腫瘤發(fā)生，因此相關(guān)蛋白也是重要的潛在的藥物靶點。

其中，PARP是單鏈斷裂修復(fù)的關(guān)鍵分子，也是首 個在臨床驗證的DDR靶點。其抑制劑通過阻斷BER通路，使DNA單鏈損傷無法修復(fù)并轉(zhuǎn)化為雙鏈斷裂，在HR缺陷（如BRCA突變）的腫瘤細(xì)胞中誘發(fā)“合成致死”，成功掀起了DDR靶向治療的第一波浪潮。

圖1：DNA修復(fù)通路中主要傳感器、信號傳導(dǎo)和效應(yīng)蛋白（點擊查看大圖）

圖注：藍(lán)色陰影區(qū)域表示雙鏈斷裂（DSB）修復(fù)通路；紅色陰影區(qū)域表示單鏈斷裂（SSB）修復(fù)通路，其中藥物開發(fā)的主要靶點以紅色標(biāo)注^[1]

而在復(fù)制應(yīng)激及雙鏈斷裂修復(fù)環(huán)節(jié)中，ATR是DDR核心的關(guān)鍵激酶，負(fù)責(zé)感知復(fù)制應(yīng)激（Replication Stress，RS）并將其信號傳遞至S和G2/M期檢查點以啟動DNA修復(fù)。ATR與DNA依賴性蛋白激酶催化亞基（DNA-PKcs），共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因（ATM基因）構(gòu)成了DDR的三大核心激酶。

而上述三者雖同屬PIKK家族，其分工卻有所不同：ATM與DNA-PKcs主要感應(yīng)和修復(fù)雙鏈斷裂，而ATR則專責(zé)應(yīng)對復(fù)制應(yīng)激（Replication Stress, RS）——這是癌細(xì)胞在高速分裂、基因組不穩(wěn)定背景下產(chǎn)生的核心脆弱點。ATR通過感知RS，啟動CHK1等下游信號，參與DNA單鏈斷裂修復(fù)，維持復(fù)制穩(wěn)定性并防止細(xì)胞崩潰^[2]。

圖2：ATR的生物學(xué)功能^[2]（點擊查看大圖）

值得一提的是，ATM基因不是細(xì)胞存活必需的，人類ATM基因的突變會導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的發(fā)生，其特點是小腦退化、免疫缺陷和癌癥風(fēng)險增加。但ATR是至關(guān)重要的，有研究表明ATR雙等位基因的喪失會導(dǎo)致早期胚胎致死。

因此，ATR的選擇性抑制為腫瘤治療提供了新的思路，也為腫瘤研究提供了新的工具，目前，ATR抑制劑（ATRi）主要是通過兩條途徑進(jìn)行臨床應(yīng)用開發(fā)。

第一條：尋找預(yù)測性生物標(biāo)志物來識別對單藥治療特別敏感的腫瘤

該途徑是通過尋找預(yù)測性生物標(biāo)志物（如ARID1A、ATM）來識別對單藥治療特別敏感的腫瘤。管線代表有：Berzosertib（M6620/VE822）、Ceralasertib（AZD6738）、Elimusertib（BAY1895344）、M1774和RP-3500(Camonsertib）。

其中，阿斯利康的Ceralasertib在Ⅱ期臨床研究的初步結(jié)果表明，在ARID1A缺乏實體瘤患者中，Ceralasertib單藥顯示出具有良好的抗腫瘤活性（160mg，1日2次，口服d1～14，28d為1個周期），客觀緩解率（ORR）為20%，觀察到2例完全緩解（CR），這兩例患者仍在接受治療，持續(xù)緩解時間分別為19.8+個月和14.7+個月，且完全緩解狀態(tài)仍在持續(xù)。另有1例患者因疾病穩(wěn)定（SD）持續(xù)治療8.8個月，Ceralasertib單藥的總體臨床獲益率（緩解或疾病穩(wěn)定持續(xù)＞6個月）為30%^[4]。

圖3：ATR抑制劑敏感的潛在生物標(biāo)志物^[2]（點擊查看大圖）

第二條：探索與其他藥物聯(lián)合用藥的策略

① 與化療聯(lián)合

圖4：吉西他濱聯(lián)合Berzosertib治療鉑類耐藥高級別漿液性卵巢癌^[5]（點擊查看大圖）

② 與PARP抑制劑（PARPi）聯(lián)合

圖5：PARPi–ATRi處理能顯著降低腫瘤細(xì)胞活力^[10]（點擊查看大圖）

③ 與免疫療法聯(lián)合

圖6：Ceralasertib聯(lián)合Durvalumab治療黑色素瘤患者結(jié)果圖^[12]（點擊查看大圖）

綜上所述，ATR抑制劑在腫瘤治療上之所以能擁有如今地位，其兩大核心亮點功不可沒，一者是特異性殺傷，原則上僅在DNA修復(fù)缺陷（如ATM缺失）或高復(fù)制應(yīng)激的腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮毒性，對正常細(xì)胞損傷極??；二者是逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性，研究數(shù)據(jù)證明，ATR抑制劑鉑類化療耐藥和PARP抑制劑耐藥的腫瘤擁有顯著活性，尤其是KRAS+STK11/LKB1+KEAP1三突變，也可逆轉(zhuǎn)免疫治療耐藥，重建抗腫瘤免疫。

目前，ATR已成為當(dāng)前DDR靶點中最 具系統(tǒng)性擴(kuò)展?jié)摿Φ姆较蛑?，覆蓋小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌、卵巢癌、胃癌/食管癌等多種常見腫瘤類型。

表1 全球ATR靶點藥物研發(fā)進(jìn)展

數(shù)據(jù)來源：藥智全球藥物研發(fā)系統(tǒng)（點擊查看大圖，如有錯誤請指正）

具體來看，阿斯利康開發(fā)的高選擇性ATR抑制劑，即Ceralasertib（AZD6738）研發(fā)重點聚焦于復(fù)制應(yīng)激高（RS-high）或DNA修復(fù)缺陷（如ATM缺失、HRD）腫瘤，在與PD-L1抑制劑Durvalumab、PARP抑制劑及化療/放療聯(lián)合時表現(xiàn)出良好的耐受性和初步療效。

多項研究顯示，ATM變異患者獲益顯著，驗證了其“合成致死”作用機(jī)制。當(dāng)前，Ceralasertib被視為繼PARP抑制劑之后DDR領(lǐng)域最 具潛力的下一代靶點藥物，有望在精準(zhǔn)分型和聯(lián)合治療策略中拓寬抗癌新路徑。

表2 Ceralasertib臨床試驗匯總時間表

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理（點擊查看大圖，如有錯誤請指正）

默克Berzosertib（M6620）

Berzosertib早期聯(lián)合化療顯示出較好的腫瘤縮小率，被認(rèn)為是首批“可臨床證明概念”的ATR抑制劑之一。

在單藥治療晚期實體瘤患者療效的I期臨床試驗結(jié)果ORR為19%（4/21），所有4例患者均同時攜帶ATM的缺失或變異，但其中81.8%的患者出現(xiàn)ATRi的常見不良反應(yīng)3級貧血，提示1例攜帶BRCA1致病突變，并對PARPi耐藥的患者得到了長期緩解[13]。而關(guān)鍵臨床Ⅱ期試驗數(shù)據(jù)顯示，在2023年1月27日的數(shù)據(jù)截止時（從初步分析開始>額外隨訪30個月），吉西他濱/貝佐塞替布組的中位OS為59.4周，而吉西他濱單用組為43.0周（HR 0.79，90%CI 0.52-1.2，單側(cè)對數(shù)秩P=.18）。展現(xiàn)出吉西他濱/ATRi聯(lián)合治療鉑類耐藥卵巢癌的前景^[14]。

表3 Berzosertib臨床試驗匯總時間表

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理（點擊查看大圖，如有錯誤請指正）

兩者對比來看，Ceralasertib是小分子口服ATR抑制劑，高選擇性抑制ATR-CHK1通路以阻斷復(fù)制應(yīng)激修復(fù)，對ATM缺陷腫瘤、HRD陽性腫瘤選擇性更強(qiáng)，更易與PD-1/PD-L1、PARP抑制劑聯(lián)用，能有效突破PARP抑制劑耐藥困境，且產(chǎn)業(yè)鏈完善、研發(fā)進(jìn)展領(lǐng)先；而Berzosertib是靶向ATR的靜脈注射小分子抑制劑，通過抑制ATR激酶活性誘導(dǎo)復(fù)制叉崩潰和細(xì)胞死亡，對復(fù)制應(yīng)激顯著升高的腫瘤敏感度更高，主要與吉西他濱、順鉑等化療藥物聯(lián)用，雖早期開發(fā)領(lǐng)先，但后期推進(jìn)稍慢。

數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理

其他產(chǎn)品例如羅氏的RP-3500（Camonsertib）在具有DDR基因變異的實體瘤患者中的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示在卵巢癌患者中ORR為25%（5/20），其中17例為鉑類耐藥，18例曾接受過PARPi治療，也具備較高的潛力。

從整體研發(fā)趨勢看，ATR正從“驗證療效”轉(zhuǎn)向“優(yōu)化耐受性+靶向精準(zhǔn)化”的第二階段。

中國進(jìn)展：從跟隨到同步

近年來，國內(nèi)藥企在DDR領(lǐng)域的布局明顯加快。

藥智數(shù)據(jù)顯示，已有超過7個ATR抑制劑項目在研，其中不乏領(lǐng)軍企業(yè)：

恒瑞醫(yī)藥（HRS-2398）：HRS2398緩釋片是一款新型、高效、口服的ATR抑制劑，能夠有效抑制ATR激酶活性，加劇DNA雙鏈損傷，抑制細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。2024年4月HRS2398國內(nèi)獲批臨床，擬用于治療晚期惡性腫瘤患者。目前全球最高階段為臨床Ⅱ期，中國最高階段為臨床Ⅰ期。

圖片來源：CDE官網(wǎng)（點擊查看大圖）

中國生物制藥（TCC1727）：臨床前研究顯示，TCC1727單藥表現(xiàn)出較好的安全性和療效，與化療藥和PAPR抑制劑等藥物聯(lián)合時表現(xiàn)為協(xié)同抗增殖的作用。目前正在開展TCC1727聯(lián)合貝莫蘇拜單抗/奧拉帕利/托泊替康治療晚期實體瘤的開放性、多中心Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗。

正大天晴（TQB-3015）：2023年11月已獲CDE批準(zhǔn)開展藥物臨床試驗，擬用于治療晚期惡性腫瘤，目前正在臨床I期。

智康弘仁（SC0245）：國內(nèi)較早開始單臂、開放性、多中心的Ib/Ⅱ期臨床試驗的ATR抑制劑，SC0245口服片劑（ATRi）聯(lián)合鹽酸伊立替康注射液（TOP1i）治療，研究病例多中心/Ib劑量遞增約3-27例，Ib劑量擴(kuò)展約10例，Ⅱ期30例正在開展中（CTR20223363）。

相較PARP的仿制潮，國內(nèi)ATR方向目前仍處于原創(chuàng)窗口期，中國研發(fā)力量有機(jī)會跟上國際節(jié)奏，實現(xiàn)同頻發(fā)展。

結(jié)語

從PARP抑制劑開創(chuàng)的DDR靶向治療黃金時代，到ATR抑制劑扛起破解耐藥、拓展治療邊界的大旗，腫瘤精準(zhǔn)治療正邁入“合成致死2.0時代”。ATR作為復(fù)制應(yīng)激應(yīng)答的核心開關(guān)，憑借“特異性殺傷DNA修復(fù)缺陷腫瘤+逆轉(zhuǎn)多線治療耐藥”的雙重優(yōu)勢，以及與化療、PARP抑制劑、免疫治療的廣泛協(xié)同潛力，已成為全球藥企競逐的核心靶點。

當(dāng)前，阿斯利康、默克等巨頭的Ⅲ期臨床已進(jìn)入關(guān)鍵沖刺階段，2026-2027年有望迎來首 款A(yù)TR抑制劑獲批，屆時將為鉑類耐藥卵巢癌、三陰性乳腺癌等難治性腫瘤患者帶來全新治療選擇，更將重塑DDR賽道的市場格局。

而中國藥企在這一波浪潮中并未缺席，恒瑞醫(yī)藥、中國生物制藥、正大天晴等企業(yè)的原創(chuàng)管線已進(jìn)入臨床階段，憑借“同步國際研發(fā)節(jié)奏+差異化聯(lián)合策略”，正從“跟跑者”向“并行者”突圍。

更關(guān)鍵的是，相較于PARP抑制劑領(lǐng)域的仿制扎堆，ATR賽道目前仍處于原創(chuàng)窗口期，國內(nèi)企業(yè)有望借助對中國患者生物標(biāo)志物特征的深刻理解、靈活的臨床開發(fā)策略，在特定適應(yīng)癥或聯(lián)合療法中實現(xiàn)彎道超車。

未來，隨著Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)的披露、生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)落地以及聯(lián)合治療方案的優(yōu)化，ATR抑制劑不僅將填補(bǔ)PARP耐藥后的治療空白，更可能與現(xiàn)有療法形成協(xié)同網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)建覆蓋腫瘤全病程的精準(zhǔn)治療體系。

對于全球醫(yī)藥行業(yè)而言，ATR的崛起標(biāo)志著DDR賽道從“單點突破”走向“通路全面布局”；對于中國創(chuàng)新藥而言，這既是參與全球競爭的挑戰(zhàn)，更是憑借原創(chuàng)實力占據(jù)賽道核心地位的歷史性機(jī)遇。這場圍繞ATR的研發(fā)角逐，終將為腫瘤患者帶來更多生存希望，也將見證中國創(chuàng)新藥在全球精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的全新突破。

參考文獻(xiàn)