眾所周知，自然界中，極寒環(huán)境下的動物早已進化出專屬生存智慧：要么身披厚重皮毛抵御嚴(yán)寒，如雪兔、北極狐；要么囤積厚實脂肪隔絕低溫并儲備能量，如北極熊、海豹，以此安然度過冰天雪地的季節(jié)。

但鮮為人知的是，這些儲存的脂肪究竟是如何在需要時高效轉(zhuǎn)化為能量？驅(qū)動這一關(guān)鍵過程的核心“開關(guān)”又是什么？

研究給出了明確答案：當(dāng)動物面臨禁食、寒冷等代謝應(yīng)激時，肝臟會主動分泌一種名為FGF21（成纖維細(xì)胞生長因子21）的激素。它如同精準(zhǔn)傳遞指令的信使，向全身發(fā)出信號，啟動一系列關(guān)乎生存的適應(yīng)性反應(yīng)，即高效燃燒脂肪供能、提升胰島素敏感性以優(yōu)化代謝效率、抑制炎癥反應(yīng)減少機體損耗。同時更具說服力的是，被人工敲除FGF21基因的實驗動物，即便在正常飲食下也會變得肥胖臃腫、皮毛雜亂無章，而一旦處于低蛋白飲食的應(yīng)激狀態(tài)，其壽命還會顯著縮短。

這一系列發(fā)現(xiàn)印證了FGF21的核心價值：它不僅是動物應(yīng)對極端環(huán)境的“生存激素”，更可能是人體在常規(guī)與應(yīng)激狀態(tài)下，維持代謝平衡的關(guān)鍵調(diào)控者。憑借其在脂肪代謝、胰島素敏感性調(diào)節(jié)等方面的獨特作用，F(xiàn)GF21也被業(yè)界寄予厚望，有望成為繼GLP-1之后，又一治療肥胖、糖尿病等代謝性疾病的潛力靶標(biāo)。

FGF21：三大代謝調(diào)節(jié)作用

所謂FGF21（成纖維細(xì)胞生長因子21），即一種調(diào)節(jié)機體代謝的分泌型蛋白，屬于成纖維細(xì)胞生長因子家族FGF19成員，但不具有促成纖維細(xì)胞生長活性，且不與肝素特異性結(jié)合。

2000年，F(xiàn)GF21首次在小鼠的肝臟和胸腺中被發(fā)現(xiàn)，隨后的研究揭示，其在肝臟、脂肪組織、骨骼肌和胰腺等多種代謝活躍的組織器官中廣泛表達（骨骼肌、腎臟、心臟以及血管和脂肪組織中FGF21的表達比肝臟中高約7～10倍），深度參與機體代謝調(diào)節(jié)。

作為一種重要的代謝調(diào)節(jié)因子，其代謝調(diào)節(jié)作用主要分為三大板塊：

• 在肝臟中，F(xiàn)GF21直接促進肝臟脂肪含量的減少（減肝脂），并顯著改善胰島素敏感性，從而從源頭上緩解肝細(xì)胞損傷。

• 在脂肪組織中，F(xiàn)GF21有效促進脂肪分解與能量消耗，有助于全面提升全身代謝健康水平。

• 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，F(xiàn)GF21能調(diào)節(jié)食欲與能量偏好，顯著降低對糖和酒精的渴望，這一機制與GLP-1類藥物呈現(xiàn)出顯著的協(xié)同效應(yīng)。

圖片來源：藥番茄（點擊查看大圖）

• 2025年5月，GSK以20億美元（包括12億美元首付款和8億美金里程碑款）從Boston Pharma收購藥物Efimosfermin alfa，一款每月一次皮下注射的FGF21類似物用于治療嚴(yán)重肝病。

• 2025年9月，羅氏公司以35億美元（包括24億美元預(yù)付款，外加最高11億美元的附條件價值權(quán)證）收購89Bio及其用于治療中度至重度MASH（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎，舊稱NASH）的3期FGF21類似物：Pegozafermin。

• 2025年10月，諾和諾德公司斥資52億美元（包括47億美元的預(yù)付款，外加5億美元的附條件價值權(quán)證）收購Akero Therapeutics和其重要的資產(chǎn)FGF21類似物Efruxifermin，治療MASH，這將補充諾和諾德在基于GLP-1的代謝治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位。

縱然以現(xiàn)有FGF21所展現(xiàn)的潛力來看，其前途可謂一片光明，但從其2000年作為新型FGF被發(fā)現(xiàn)的20年里，其藥代動力學(xué)方面的局限性始終困擾著研究人員，即天然FGF21蛋白在人體內(nèi)的半衰期極短（約30-60分鐘），這意味著，連最簡單的治療濃度維持，患者就需要持續(xù)靜脈輸注，這一點對于慢性代謝性疾病而言，治療價值幾乎為零。

正是因此，在FGF21早期的一系列新藥研究中，幾乎所有的藥企均在尋找有效延長FGF21半衰期的方法，藥物代謝動力學(xué)上問題也成為了第一代FGF21藥物研發(fā)者必須攻克的首要難關(guān)。

第一代FGF21類似物

2011年，BMS以1890萬美元的首付款，5.88億美元的潛在里程碑付款的代價從Ambrx手中拿下pegbelfermin（BMS-986036）全球權(quán)益，并于2019年將其推進至臨床，成為全球首 款進入臨床的FGF21類似物。

該藥為克服常規(guī)FGF21類似物短半衰期的局限，通過聚乙二醇化，將其與蛋白鏈接，增大分子體積，從而減緩腎臟的清除速度，使其人體半衰期增長至19-24小時，但2021年，該藥在一項MASH的2b期臨床試驗中未達臨床終點，因未達繼續(xù)開發(fā)的門檻，最后被BMS終止研發(fā)。

原則上來講，Pegbelfermin作為第一代FGF21類似物，失敗的原因不僅是療效的不足，更是第一代工程策略的局限性，即簡單PEG化雖然成功延長了半衰期，但未能充分增強藥物的內(nèi)在效力或優(yōu)化其與受體復(fù)合物的結(jié)合能力。

第二代FGF21類似物

① 特異性糖基化PEG：Pegozafermin（89Bio/羅氏）

② 雙價Fc-FGF21融合蛋白：Efruxifermin（Akero/諾和諾德）

該管線的分子設(shè)計策略選擇以雙價Fc-FGF21融合蛋白為技術(shù)核心，一個EFX分子包含兩個經(jīng)過改造的FGF21變體，它們通過一個人類IgG1的Fc片段連接在一起。這種雙價結(jié)構(gòu)（即每個分子有“兩個結(jié)合”位點）能夠產(chǎn)生“親合力效應(yīng)”（Avidity effect）。

當(dāng)一個FGF21變體與細(xì)胞表面的受體復(fù)合物結(jié)合后，另一個FGF21變體能夠更容易地與鄰近的受體結(jié)合，從而極大地增加了整個分子與細(xì)胞表面的結(jié)合強度和穩(wěn)定性。

在早期體外研究方面，與第一代FGF21類似物相比，EFX的結(jié)合強度（以解離常數(shù)Kd衡量）高出超過100倍，而其從受體上解離的速度則慢了30-40倍。這種卓越的受體結(jié)合特性是其強大生物學(xué)活性的根本原因，也是其與第一代藥物的關(guān)鍵技術(shù)區(qū)別。

③ 長效FGF21變體：Efimosfermin（Boston Pharma/GSK）

從上述FGF21領(lǐng)域的發(fā)展歷程中可見，其前期發(fā)展經(jīng)歷多年的探索和挫折，在行業(yè)基礎(chǔ)研究水平上漲之下，領(lǐng)域正迎來決定性的復(fù)興時期。

據(jù)藥智數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球FGF21研發(fā)管線超過40條，其中，臨床階段管線在研管線近20條。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)（點擊查看大圖，如有錯誤請指正）

管線在研階段方面，領(lǐng)域內(nèi)臨床Ⅲ期的管線數(shù)量最少，僅有三款，分別是羅氏的Pegozafermin、諾和諾德的Efruxifermin與GSK的Efimosfermin；而臨床Ⅱ期與臨床I期的管線數(shù)量相對較多，共有15款產(chǎn)品，該階段是領(lǐng)域主力分布所在，這也意味著領(lǐng)域新藥研發(fā)尚處于中期，雖步入正軌，但距大規(guī)模成藥性驗證仍有一段距離。

企業(yè)分布方面，F(xiàn)GF21賽道整體仍以海外藥企為主導(dǎo)地位，一方面FGF21后期管線中無國產(chǎn)藥企身影（三款臨床Ⅲ期管線均為MNC+海外Biotech的組合），國產(chǎn)FGF21新藥臨床前中期階段，另一方面臨床階段管線中，國產(chǎn)新藥占比僅1/3，不及海外，這意味著中國藥企在FGF21賽道上仍處于快速跟進階段。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)（如有錯誤請指正）

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未來復(fù)興：新興技術(shù)下的第三代FGF21

FGF21多靶藥物

數(shù)據(jù)顯示，領(lǐng)域內(nèi)針對FGF21單靶點的在研藥物共有28款，而FGF21多靶點在研新藥則有14款。其中主流的靶點組合是與GLP-1（R）協(xié)同，相關(guān)藥物最快已推進至Ⅱ期階段，例如民為生物的MWN-105（FGF21+GIP+GLP-1）、東陽光生物的HEC-88473（FGF21+GLP-1R）、道爾生物的DR-10624（FGFR1+GCGR+GLP-1R+KLB）等。

而上述FGF21多靶點藥物的核心思路也很清晰，即一方面希望通過機制互補提升對MASH的治療效果，通常是與其他關(guān)鍵的代謝調(diào)節(jié)激素（GLP-1、GCGR等）進行機制整合；另一方面也可以通過上述手段進一步擴大適應(yīng)癥范圍，比如MASH延伸至肥胖、纖維化甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病與腫瘤。

FGF21基因療法

• 在學(xué)術(shù)層面，2024年12月，西班牙巴塞羅那自治大學(xué)動物生物技術(shù)與基因治療中心Fatima Bosch研究團隊在Molecular Therapy發(fā)表題為《Reversion of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis by skeletal muscle-directed FGF21 gene therapy》的研究論文，該研究通過一次性肌內(nèi)注射AAV1-FGF21載體，在肥胖雌雄小鼠模型中實現(xiàn)了循環(huán)FGF21水平的持續(xù)升高，不僅逆轉(zhuǎn)了MASH和肝纖維化，還阻止了肝腫瘤的發(fā)展，同時改善了肥胖、脂肪堆積和胰島素抵抗。

• 在產(chǎn)業(yè)層面，Kriya的KRIYA-497（臨床前）與Rejuvenate的RJB-0402（臨床前）是目前FGF21產(chǎn)業(yè)端的代表，以前者為例，其臨床前研究顯示，單次肌肉注射AAV-FGF21可以在動物模型中實現(xiàn)對肝纖維化的持久逆轉(zhuǎn)，并預(yù)防肝細(xì)胞癌的發(fā)生，這一點對于MASH這樣需要長期治療的慢性病而言，意義顯著。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)（如有錯誤請指正）

FGF21小核酸療法

mRNA療法利用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）將編碼FGF21的mRNA分子遞送至體內(nèi)細(xì)胞，利用細(xì)胞自身的翻譯機制產(chǎn)生FGF21蛋白。與AAV不同，mRNA不會整合到宿主基因組中，理論上安全性更高。臨床前研究表明，皮下注射FGF21 mRNA能夠有效逆轉(zhuǎn)小鼠的肥胖、胰島素抵抗和肝脂肪變性。然而，mRNA的作用是瞬時的，需要重復(fù)給藥，這使其在便利性上與長效蛋白類似物相比并無優(yōu)勢，更像是現(xiàn)有注射療法的一種替代形式，而非顛覆性技術(shù)。

整體來看，F(xiàn)GF21賽道并非現(xiàn)在目之所及的趨勢，其未來發(fā)展路徑既清晰也極具吸引力，短期內(nèi)，或許研究進度領(lǐng)先的單靶點分子將在MASH市場初步驗證靶點價值；而長期來看，或許FGF21多靶點藥物、基因療法與小核酸將承載著超越現(xiàn)有療法天花板、重塑代謝疾病治療格局的期待。

小結(jié)

綜上所述，F(xiàn)GF21作為諾和諾德、羅氏、GSK豪擲超百億美金收購的“黃金靶點”，其發(fā)展軌跡堪稱生物制藥領(lǐng)域“厚積薄發(fā)”的典型案例。

一方面，其用20余年時間完成了從基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)到技術(shù)突破的跨越，首先，以Pegbelfermin為代表的第一代FGF21療法因PRG工程策略的局限而折戟臨床；之后，Pegozafermin、Efruxifermin為代表的第二代FGF21療法通過各種創(chuàng)新分子設(shè)計，破解了長效與生物活性的不可兼得，讓FGF21從“理論潛力”走向“臨床實用”。

而如今，雖全球尚無任何一款FGF21療法獲批上市，但賽道已然進入巨頭主導(dǎo)、群雄逐鹿的關(guān)鍵階段，40余條管線中不僅有一系列臨床后期的FGF21單靶點藥物，也有著眼于未來的諸多FGF21多靶點藥物，尤其是與GLP-1的組合，成為賽道差異化競爭的核心方向，更是因此開啟了第三代FGF21療法的想象空間。

整體來看，F(xiàn)GF21賽道的發(fā)展趨勢極具吸引力，短期內(nèi)研究進度領(lǐng)先的單靶點分子將在MASH市場初步驗證靶點價值；而長期來看，或許FGF21多靶點藥物、基因療法與小核酸將承載著超越現(xiàn)有療法天花板、重塑代謝疾病治療格局的期待。

未來，隨著Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)的落地、醫(yī)保準(zhǔn)入的推進以及技術(shù)路線的持續(xù)迭代，F(xiàn)GF21 類似物有望繼GLP-1之后，重塑全球代謝疾病治療格局，既為患者提供更高效、便捷的治療選擇，也將推動生物醫(yī)藥行業(yè)在多靶點協(xié)同、長效制劑開發(fā)等領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)更深層次的突破。

而國產(chǎn)藥企要想在這種競爭中實現(xiàn)彎道超車，除常規(guī)FGF21療法外，或許FGF21基因療法、FGF21小核酸療法等全球場景的挖掘，或許更會成為決定賽道最終格局的關(guān)鍵變量。

參考來源