近日，Rivus Pharmaceuticals公布了其核心管線HU6治療代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH）的Ⅱ期M-ACCEL試驗(yàn)最新臨床數(shù)據(jù)。
試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)，與安慰劑相比，HU6顯著降低了MASH患者的肝脂肪含量，同時(shí)，HU6還導(dǎo)致選擇性減輕了體重，并保留骨骼肌質(zhì)量。
減脂保肌
ACCEL是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共計(jì)入組了273名成年MASH患者，這些話只能被隨即分配接受安慰劑、HU6 150mg、HU6 300mg以及HU6 450mg的治療（隨機(jī)比例2:1:2:2），每日一次給藥，持續(xù)26周，主要終點(diǎn)是6個(gè)月時(shí)MASH患者肝臟脂肪含量較基線變化百分比。
試驗(yàn)結(jié)果顯示：
主要終點(diǎn)：與安慰劑相比，三個(gè)HU6劑量組MASH患者的肝臟脂肪含量減少均達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，150mg、300mg和450mg劑量組的最小二乘平均差分別為-29.4%、-31.2%和-27.0%，而安慰劑組為-6.7%。
大多數(shù)患者的肝臟脂肪含量減少了≥30%；150mg、300mg和450mg劑量組分別有57%、58%和50%的患者達(dá)到緩解，而安慰劑組為22%。
次要終點(diǎn)：300mg和450mg劑量組患者的總體重和體脂顯著下降（450mg組減重2.4%），且減少的體重完全來自于脂肪，瘦肉和骨骼肌質(zhì)量未受影響。內(nèi)臟脂肪減少：450mg組對(duì)腹部內(nèi)臟脂肪 vs 皮下脂肪選擇性約2:1。
安全性方面，HU6的耐受性良好，無治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件，最常見的不良事件是胃腸道反應(yīng)，HU6組為14%，安慰劑組為16%，其中不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥不到5%。
基于此次結(jié)果，Rivus計(jì)劃啟動(dòng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)AMPLIFY，以確認(rèn)HU6的最佳劑量。
DNP的前藥
據(jù)Rivus官網(wǎng)介紹，HU6是一種受控代謝加速器(線粒體解偶聯(lián)劑），旨在利用人體內(nèi)的一種自然代謝過程—線粒體解偶聯(lián)，通過改善細(xì)胞代謝并且增加能量消耗和卡路里消耗，進(jìn)而減少脂肪的積聚。
而在分子設(shè)計(jì)上，HU6是一種DNP前藥，被設(shè)計(jì)以“最大限度地減少DNP的吸收速度以及血液濃度峰值。
線粒體解偶聯(lián)：即呼吸鏈中電子傳遞所產(chǎn)生的能量不能用于ADP的磷酸化（合成ATP），而只能以熱的形式散發(fā)。
DNP（2,4-二硝基苯酚）歷史上既是工業(yè)炸 藥原料，又是致命的減肥藥，其用于減重的歷史可追溯至20世紀(jì)早期。
一戰(zhàn)期間，法國軍工工人在連續(xù)接觸DNP數(shù)月后體重出現(xiàn)顯著下降，這一偶然發(fā)現(xiàn)開啟了DNP的減重應(yīng)用探索。
1933年，斯坦福大學(xué)Tainter團(tuán)隊(duì)在臨床試驗(yàn)中首次確認(rèn)了"DNP對(duì)肥胖治療具有明確價(jià)值"，其中一名患者198天內(nèi)減重82磅（37.3公斤），之后，DNP的快速減重效果也隨之逐漸傳播開來，到1934年，Tainter估計(jì)有多達(dá)10萬美國人使用過DNP。
然而，隨著DNP在減重中的應(yīng)用進(jìn)入熱潮，其嚴(yán)重的副作用迅速顯現(xiàn)，早期報(bào)告的不良事件包括皮疹、瘙癢、皮膚黃染、外周神經(jīng)炎，而更為嚴(yán)重的不良事件是失明（白內(nèi)障），甚至致死。1938年，因嚴(yán)重的安全風(fēng)險(xiǎn)，DNP被FDA正式禁止作為人用藥物，至今無任何合法醫(yī)療用途。
盡管已被禁用近90年，DNP仍因快速減重效果在健身圈、減肥人群中非法流通，導(dǎo)致了持續(xù)的中毒和死亡案例。
目前，HU6是進(jìn)展最快的DNP前藥。根據(jù)專利文件CN118900692披露，HU6應(yīng)該是指向該文件中的化合物1—5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑，其分子式如下圖。
不過，其具體釋放機(jī)制并不清楚。除了MASH外，Rivus還開發(fā)了HU6射血分?jǐn)?shù)保留的肥胖相關(guān)心力衰竭（HFpEF）適應(yīng)癥。
參考出處：
https://www.rivuspharma.com/news/press-releases/110725/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK581942/
https://patentscope2.wipo.int/search/zh/detail.jsf?docId=CN442950668&_fid=WO2023150759
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