多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）脫髓鞘疾病。多發(fā)性硬化癥的發(fā)病和進展被認為是在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中依次協(xié)調(diào)進行的，從而導致神經(jīng)炎癥波動和持續(xù)的神經(jīng)退行性病變。
盡管目前的疾病修正療法能夠抑制腦部新病灶的出現(xiàn)以及疾病復發(fā)的頻率，但這些藥物對于局限性腦部炎癥和退化的作用有限，導致疾病仍會持續(xù)進展。因此，迫切需要找出導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和退行性病變持續(xù)存在的因素，以期開發(fā)出能夠阻止多發(fā)性硬化癥病情發(fā)展的新療法。
2025 年 11 月 13 日，天津醫(yī)科大學總醫(yī)院施福東教授團隊（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院李裕林住院醫(yī)師、李治國副研究員為論文共同第一作者）在國際頂尖學術期刊 Science 上發(fā)表了題為：Targeting formyl peptide receptor 1 reduces brain inflammation and neurodegeneration 的研究論文。
該研究確定了 FPR1 信號轉(zhuǎn)導是多發(fā)性硬化癥（MS）進展的潛在機制，表明了 FPR1 可作為多發(fā)性硬化癥的治療新靶點。研究團隊進一步開發(fā)了 FPR1 小分子拮抗劑——T0080，其能夠減輕大腦炎癥和神經(jīng)退行性病變，從而緩解多發(fā)性硬化癥的進展。
在活動性多發(fā)性硬化癥（MS）中，腦部病變的特征在于存在反應性小膠質(zhì)細胞增生。反應性小膠質(zhì)細胞與來自循環(huán)系統(tǒng)的巨噬細胞協(xié)同作用，在多發(fā)性硬化癥進展過程中協(xié)調(diào)組織限制性炎癥的發(fā)展。持續(xù)的先天免疫反應導致進行性組織損傷，并加劇神經(jīng)退行性變。
在多發(fā)性硬化癥的慢性階段，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的死亡細胞釋放危險相關分子模式（DAMP），這些模式被模式識別受體識別，例如甲酰肽受體-1（FPR1），F(xiàn)PR1 是一種主要在小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞中表達的 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。甲酰肽與 FPR1 結(jié)合會引發(fā)強烈的先天免疫反應，從而加劇神經(jīng)元損傷。此外，F(xiàn)PR1 的內(nèi)源性激動劑——線粒體甲酰肽（mtFP）由受損的線粒體釋放，這是神經(jīng)退行性病變的一個標志。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，在多發(fā)性硬化癥患者存在脫髓鞘病變的活躍區(qū)域，F(xiàn)PR1 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)駐留的小膠質(zhì)細胞和單核細胞來源的中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤巨噬細胞中均有顯著表達。源自受損線粒體的內(nèi)源性 N-甲?；牡难h(huán)水平與多發(fā)性硬化癥患者病情進展階段呈動態(tài)相關。
在實驗性多發(fā)性硬化癥（MS）小鼠模型中，研究團隊證明了 FPR1 的激活會啟動一種 PKC 依賴的信號級聯(lián)反應，從而促使反應性小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞持續(xù)釋放活性氧（ROS）以及諸如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）之類的炎性細胞因子。隨之而來的氧化應激和炎癥環(huán)境損害了神經(jīng)軸突，導致軸突逐漸分解。同時，表達 FPR1 的小膠質(zhì)細胞分泌 CCL5，以建立炎癥微環(huán)境，促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤的髓鞘反應性 CD4+ T 細胞的募集和克隆性擴增。這些 T 細胞釋放了 γ 干擾素（IFN-γ），形成了一個正反饋回路，通過表達 FPR1 的小膠質(zhì)細胞放大髓鞘破壞，并持續(xù)引發(fā)神經(jīng)炎癥。
為了探究靶向 FPR1 治療多發(fā)性硬化癥的潛力，研究團隊使用計算機輔助藥物設計等技術，從數(shù)百萬小分子中篩選并優(yōu)化出了可穿越血腦屏障的 FPR1 小分子拮抗劑——T0080，在三種不同的多發(fā)性硬化癥小鼠模型中，T0080 均減輕了外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫反應，并抑制了小膠質(zhì)細胞介導的軸突退變。
FPR1 及其拮抗劑 T0080 在多發(fā)性硬化癥中的作用
總的來說，這些研究結(jié)果揭示了 FPR1 信號轉(zhuǎn)導在維持多發(fā)性硬化癥及其小鼠模型中加劇神經(jīng)退行性變的神經(jīng)炎癥方面的作用。這一基于機制的 FPR1 及其拮抗劑 T0080 的發(fā)現(xiàn)，有望減緩多發(fā)性硬化癥的進展。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq1177
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