KRAS 是人類癌癥中最常見的突變癌基因之一，在多達 50% 的結(jié)直腸癌（CRC）病例中觀察到其發(fā)生突變。KRAS 突變型結(jié)直腸癌長期以來一直是一個治療難題，治療選擇有限，預(yù)后不佳。
近期，KRAS G12C 抑制劑與 EGFR 抗體聯(lián)合使用獲得突破，改變了 KRAS G12C 突變型結(jié)直腸癌的治療策略。這種聯(lián)合療法在 KRAS G12C 突變型結(jié)直腸癌患者中實現(xiàn)了 34%-46% 的客觀緩解率，促使該聯(lián)合療法獲得美國 FDA 的加速批準(zhǔn)。KRAS G12C 抑制劑在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和結(jié)直腸癌（CRC）中取得的成功，極大地推動了針對其他常見 KRAS 致癌突變的創(chuàng)新 KRAS 抑制劑的研發(fā)。
盡管在 KRAS 突變型結(jié)直腸癌中，KRAS 和 EGFR 的雙重靶向治療頗具前景，但患者的響應(yīng)往往持續(xù)時間較短；大多數(shù)患者在數(shù)月內(nèi)因耐藥性而復(fù)發(fā)。近期的研究已確定了這種聯(lián)合療法的幾種耐藥機制，包括繼發(fā)性 KRAS 突變、KRAS 上游或下游基因的改變以及其他 RAS 同源物的改變。此外，約三分之一復(fù)發(fā)的腫瘤缺乏可檢測到的基因組改變，這表明非遺傳機制在 KRAS-EGFR 雙重治療耐藥性中也發(fā)揮著重要作用。
2025 年 11 月 13 日，中山大學(xué)腫瘤防治中心高 益軍研究員、王峰教授、廖雯婷研究員、趙齊研究員作為共同通訊作者（博士生張躍桐、碩士生陳嘉穎、碩士生佘勇、浙江大學(xué)方兆元研究員為共同第一作者），在 Cancer Cell 期刊發(fā)表題為：Paneth-like transition drives resistance to dual targeting of KRAS and EGFR in colorectal cancer 的研究論文。
該研究利用 KRAS 突變型結(jié)直腸癌患者來源的類器官（PDO）、患者來源異種移植瘤（PDX）及基因工程小鼠模型（GEMM），結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序與譜系示蹤技術(shù)，系統(tǒng)解析了 KRAS/EGFR 雙重靶向治療下的細(xì)胞命運變化。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌細(xì)胞在治療壓力下發(fā)生向類潘氏細(xì)胞（Paneth-like）狀態(tài)的譜系轉(zhuǎn)變，并進一步闡明了轉(zhuǎn)錄因子 SMAD1 通過激活 FGFR3 信號通路促進類潘氏轉(zhuǎn)分化、驅(qū)動治療耐藥的分子機制，為靶向腫瘤譜系可塑性延緩耐藥提供了全新思路。
盡管同時抑制 KRAS 和 EGFR 在治療 KRAS 突變型結(jié)直腸癌（CRC）方面顯示出希望，但耐藥性仍然是一個重大挑戰(zhàn)。
在這項最新研究中，研究團隊利用基因工程小鼠模型、患者來源的類器官和異種移植模型以及臨床標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，在聯(lián)合抑制 KRAS 和 EGFR 后，存活下來的結(jié)直腸癌細(xì)胞獲得了類潘氏細(xì)胞（Paneth-like）狀態(tài)——這是一種通常局限于腸隱窩的分泌細(xì)胞譜系。
進一步譜系追蹤顯示，結(jié)直腸癌細(xì)胞通過轉(zhuǎn)變?yōu)轭惻耸霞?xì)胞狀態(tài)來逃逸雙重療法的殺傷作用。通過整合轉(zhuǎn)錄組分析和 CRISPR 基因篩選，研究團隊確定 SMAD1 是這種譜系可塑性的關(guān)鍵調(diào)控因子，它通過直接激活 FGFR3 來促進耐藥性。
在多個臨床前模型中，通過基因或藥物抑制 FGFR3 可阻止結(jié)直腸癌細(xì)胞向類潘氏細(xì)胞轉(zhuǎn)變，恢復(fù)藥物敏感性，并與 KRAS-EGFR 雙重抑制產(chǎn)生協(xié)同作用。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
結(jié)直腸癌細(xì)胞經(jīng)歷類潘氏細(xì)胞的轉(zhuǎn)變以在 KRAS 和 EGFR 雙重抑制下存活；
靶向消融類潘氏細(xì)胞顯著增強雙重療法的反應(yīng)；
SMAD1-FGFR3 信號驅(qū)動了類潘氏細(xì)胞轉(zhuǎn)化及 MAPK 反彈；
共靶向 FGFR3 可克服 KRAS 突變型結(jié)直腸癌中由可塑性驅(qū)動的耐藥性。
這些發(fā)現(xiàn)表明，SMAD1-FGFR3 調(diào)控軸觸發(fā)了類潘氏細(xì)胞可塑性，從而導(dǎo)致結(jié)直腸癌對 KRAS-EGFR 雙重療法產(chǎn)生耐藥性，并強調(diào)了阻斷 FGFR3 是克服由可塑性驅(qū)動的藥物耐受性的一種有前景的新策略。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00451-9
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