自2011年首 個ALK抑制劑獲批至今，十余年來，該領(lǐng)域已實現(xiàn)三代藥物迭代。每一代新藥都直指臨床痛點，致力破解耐藥困局、強(qiáng)效應(yīng)對腦轉(zhuǎn)移，不斷將患者的生存期推向新高度，引領(lǐng)治療策略持續(xù)深化。
中國創(chuàng)新藥企在此領(lǐng)域奮楫爭先。2025年8月，軒竹生物重磅1類創(chuàng)新藥“地羅阿克片”獲NMPA批準(zhǔn)，為晚期耐藥及腦轉(zhuǎn)移患者帶來強(qiáng)效新選擇。至此，我國已擁有5款自主研發(fā)的ALK抑制劑，為臨床治療提供了更豐富的選擇。
“鉆石突變”ALK：小分子靶向療法持續(xù)迭代
間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中一種驅(qū)動基因突變類型，由EML4基因外顯子與ALK基因外顯子融合形成具有高度致癌活性的EML4-ALK融合基因。該突變約占全部NSCLC的3%-7%，約40%的患者在確診時已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。
盡管ALK陽性NSCLC發(fā)病率不高，但其靶向治療效果顯著，患者預(yù)后相對良好，生存期顯著延長，因此ALK基因突變被稱為“鉆石突變”。
自2007年EML4-ALK融合基因被發(fā)現(xiàn)以來，ALK抑制劑的研發(fā)進(jìn)展迅速。第一代抑制劑克唑替尼于2011年獲FDA批準(zhǔn)，但存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性差和易耐藥的問題。第二代藥物塞瑞替尼于2014年獲批，用于克唑替尼耐藥后的治療，具備良好的CNS活性和對單一耐藥突變的抑制能力，于2017年獲批用于一線治療。2018年上市的第三代抑制劑洛拉替尼能高效穿透血腦屏障，并對包括G1202R在內(nèi)的多數(shù)單一耐藥突變有效，于2021年獲批用于一線治療。為應(yīng)對更為復(fù)雜的復(fù)合耐藥突變并進(jìn)一步增強(qiáng)CNS活性，第四代抑制劑如NVL-655將于2025年啟動III期臨床研究，為后線治療帶來新希望。
圖1 ALK抑制劑研發(fā)歷程
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，公開數(shù)據(jù)
中國ALK抑制劑市場：二代主導(dǎo)，差異化競爭格局顯現(xiàn)
目前，國內(nèi)已有三代ALK抑制劑共計12款產(chǎn)品獲批上市，其中第二代ALK抑制劑占據(jù)主導(dǎo)地位，共計10款。第一代ALK抑制劑克唑替尼于2013年在我國獲批；首 個第二代ALK抑制劑塞瑞替尼于2018年獲批上市；而首 個第三代ALK抑制劑洛拉替尼則于2022年在我國獲批。
我國首 個自主研發(fā)的第二代ALK抑制劑恩沙替尼（貝達(dá)藥業(yè)）于2020年在國內(nèi)上市。2024年12月，恩沙替尼獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為首 個由中國企業(yè)主導(dǎo)并在全球上市的小分子肺癌靶向創(chuàng)新藥。2025年8月，恩沙替尼在美國加利福尼亞州Martin O' Neill癌癥中心正式開出首張?zhí)幏絾巍?/p>
表1 中美已上市ALK抑制劑
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)（點擊查看大圖）
2024年，我國ALK抑制劑院端銷售額突破30億元。當(dāng)前市場由二代產(chǎn)品主導(dǎo)，2024 年其占比達(dá)67.3%，一代產(chǎn)品的市場份額正逐步被二代、三代產(chǎn)品替代；其中第三代ALK抑制劑洛拉替尼憑借優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，自2022年上市后市場份額快速提升，2024年占比已接近15%。從發(fā)展趨勢來看，未來ALK抑制劑一線用藥的主要競爭將集中在第二、三代藥物之間。
圖2 2020-2024年中國院內(nèi)ALK抑制劑產(chǎn)品競爭格局(按銷售額計)
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)
阿來替尼憑借其先發(fā)優(yōu)勢和優(yōu)異療效，持續(xù)領(lǐng)跑我國院內(nèi)ALK抑制劑市場。2024 年羅氏的鹽酸阿來替尼膠囊在我國院內(nèi)ALK抑制劑市場中以54.8%的市場份額穩(wěn)居首位。首 款國產(chǎn)ALK抑制劑恩沙替尼自2020年上市以來持續(xù)拓展市場，2024 年已占據(jù)7.7%的市場份額。
ALK抑制劑研發(fā)：直面核心臨床需求，應(yīng)對耐藥+腦轉(zhuǎn)移
第二、三代ALK抑制劑無論是作為克唑替尼治療失敗后的二線治療選擇還是作為一線治療使用，均有良好的療效。在作為一線療法時，第二、三代藥物均在頭對頭試驗中擊敗克唑替尼，顯著延長患者的mPFS至少16個月，其中經(jīng)阿來替尼治療患者的中位無進(jìn)展生存期高達(dá)34個月。
表2 第一至第三代上市ALK抑制劑療效對比
數(shù)據(jù)來源：文獻(xiàn)研究，公開數(shù)據(jù)（點擊查看大圖）
ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的臨床核心需求主要集中在兩方面：
隨著二代ALK抑制劑臨床應(yīng)用比例上升，患者生存期顯著延長，存量患者規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大。然而，長期治療引發(fā)的獲得性耐藥問題日益突出。部分二代ALK抑制劑的耐藥突變率高達(dá)56%，且在出現(xiàn)G1202等突變后，其他二代藥物治療基本無效。因此，應(yīng)對ALK抑制劑耐藥已成為日益迫切的臨床需求。
此外，ALK陽性NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險高。約20%-40%的患者在初診時已存在腦轉(zhuǎn)移，在接受一代或二代ALK抑制劑治療過程中，仍有45%-70%的患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，2年及3年累計腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別達(dá)45.5%和58.4%。而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者5年相對生存率僅為5.8%，突顯了該類患者亟待解決的臨床需求。
目前全球范圍內(nèi)有多款A(yù)LK抑制劑處于III期臨床或注冊申請階段，其中包括復(fù)星醫(yī)藥的復(fù)瑞替尼和首藥控股的SY-707均已進(jìn)入注冊申請階段，均為第二代ALK抑制劑。
SY-3505是目前臨床進(jìn)展最快的國產(chǎn)第三代ALK抑制劑，其對第一代、第二代ALK抑制劑的關(guān)鍵耐藥突變體（F1174L、L1196M、G1202R、G1269S、R1275Q等）具有較強(qiáng)抑制作用。
NVL-655是目前全球臨床開發(fā)進(jìn)度最快的第四代ALK抑制劑，其核心優(yōu)勢在于能夠高效抑制包括G1202R突變及復(fù)合突變在內(nèi)的多種耐藥突變類型，同時具有良好的血腦屏障穿透能力，能有效應(yīng)對ALK陽性非小細(xì)胞肺癌中高發(fā)的腦轉(zhuǎn)移情況。
表3 全球III期及注冊申請階段ALK抑制劑
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)
結(jié)語
從第一代ALK抑制劑打破傳統(tǒng)化療局限、開啟靶向治療新紀(jì)元，到第二代藥物突破血腦屏障、緩解早期耐藥困境，再到第三代藥物攻克難治性突變、進(jìn)一步延長患者生存期，每一代藥物的迭代升級，都推動ALK陽性NSCLC患者的生存質(zhì)量實現(xiàn) “質(zhì)的飛躍”，讓曾經(jīng)兇險的晚期癌癥逐漸向可控制的慢性疾病靠近。
未來，隨著ALK耐藥機(jī)制研究的不斷深入、第四代及后續(xù)新一代抑制劑的研發(fā)突破，以及聯(lián)合治療、精準(zhǔn)檢測等治療場景的持續(xù)拓展，ALK陽性NSCLC的治療將更加精準(zhǔn)、高效。同時，臨床還需不斷優(yōu)化藥物不良反應(yīng)管理策略，探索更合理的治療順序，并通過醫(yī)保政策、藥物可及性提升等舉措，讓更多患者能夠用上先進(jìn)的靶向藥物。相信在精準(zhǔn)醫(yī)療的持續(xù)賦能下，ALK陽性NSCLC患者的“長期生存”目標(biāo)將逐步成為現(xiàn)實，“鉆石突變” 的治療光芒將照亮更多患者的生命之路。
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