10月28日，GSK宣布與Empirico公司就EMP-012達(dá)成全球獨(dú)家許可協(xié)議。按協(xié)議內(nèi)容，GSK先付8500萬(wàn)美元首付款，后續(xù)若達(dá)到約定的開發(fā)、注冊(cè)和商業(yè)目標(biāo)，還會(huì)再支付最高6.6億美元，總交易額達(dá)7.45億美元。除此之外，未來還要根據(jù)全球凈銷售額給Empirico分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。作為交換，GSK拿到了EMP-012在全球范圍內(nèi)獨(dú)家開發(fā)、商業(yè)化的權(quán)利。這種模式讓Empirico能專注于其最擅長(zhǎng)的早期開發(fā)，同時(shí)借助GSK的全球資源進(jìn)行后期臨床研究和市場(chǎng)推廣。
圖源：GSK官網(wǎng)
EMP-012是一款針對(duì)性極強(qiáng)的siRNA寡核苷酸，現(xiàn)在正處于針對(duì)慢性阻塞性肺病（COPD）的I期臨床試驗(yàn)階段。它瞄準(zhǔn)了一個(gè)全新的治療靶點(diǎn)，作用于一條獨(dú)特的炎癥通路，這意味著，不管患者基線是否有2型炎癥、有沒有吸煙史、是否有其他合并癥，它都有可能發(fā)揮作用。尤其是對(duì)非2型炎癥患者，目前這類患者幾乎沒什么好的治療選擇，EMP-012或許能給他們帶來實(shí)實(shí)在在的幫助。
從緩解癥狀到直擊病因
過去治慢性阻塞性肺病，基本靠支氣管擴(kuò)張劑和吸入性皮質(zhì)激素，這些藥能做的，大多是緩解患者的癥狀，比如讓呼吸順暢點(diǎn)，卻沒法解決疾病背后真正的病理問題。病根還在，病情該進(jìn)展還是會(huì)進(jìn)展。COPD的治療需求一直很迫切，而且隨著時(shí)間推移需求還在擴(kuò)大，siRNA技術(shù)的出現(xiàn)，正好提供了一種新的治療思路。
作為寡核苷酸藥物，EMP-012的作用機(jī)制是“從基因根源上沉默”致病表達(dá)，能精準(zhǔn)阻斷COPD炎癥通路中關(guān)鍵蛋白的生成，實(shí)現(xiàn)對(duì)因治療，而非停留在對(duì)癥緩解的層面。
EMP-012瞄準(zhǔn)的炎癥通路有潛力成為“不依賴基線2型炎癥、不考慮吸煙史、不考慮共病情況”的通用治療方案。對(duì)那些不符合生物制劑治療條件、反復(fù)加重住院的患者來說，siRNA技術(shù)可能是他們等了多年的新希望。
守住呼吸領(lǐng)域王者地位，借外力補(bǔ)短板
在呼吸疾病領(lǐng)域，GSK早已是公認(rèn)的傳統(tǒng)王者，擁有成熟且強(qiáng)大的商業(yè)版圖。但隨著核心產(chǎn)品逐步逼近專利懸崖，尋找下一代重磅藥物成為維持市場(chǎng)地位的當(dāng)務(wù)之急。想快速補(bǔ)上管線短板、維持市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)，收購(gòu)或者授權(quán)引進(jìn)前沿技術(shù)，往往是最高效的辦法。
GSK全球呼吸、免疫和炎癥研發(fā)負(fù)責(zé)人Kaivan Khavandi博士表示：“這一協(xié)議反映了我們通過推進(jìn)新型靶點(diǎn)來改變COPD治療模式的雄心?！奔日f了目標(biāo)，也點(diǎn)出了EMP-012的價(jià)值，它能幫GSK實(shí)現(xiàn)改變治療模式的野心。
而且，EMP-012還有兩個(gè)優(yōu)勢(shì)很對(duì)GSK的胃口。一是預(yù)期的長(zhǎng)效特性，患者不用頻繁用藥，依從性會(huì)更好；二是能靶向不同的炎癥通路，正好能和GSK現(xiàn)有的COPD管線互補(bǔ)，讓產(chǎn)品組合更豐富。
除了單藥潛力，EMP-012還為GSK提供了更具戰(zhàn)略價(jià)值的“額外可選性”，即可與整個(gè)COPD產(chǎn)品組合及管線進(jìn)行聯(lián)合開發(fā)。這種“平臺(tái)可選性”思維，是現(xiàn)代制藥戰(zhàn)略的核心特征：不僅看重單個(gè)產(chǎn)品的價(jià)值，更注重其在整體布局中的協(xié)同效應(yīng)。
選擇授權(quán)引進(jìn)I期臨床階段的項(xiàng)目，GSK實(shí)則是以資金換取了時(shí)間與確定性。它將Empirico在早期研發(fā)中的風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移，自己則專注于更擅長(zhǎng)的后期開發(fā)與商業(yè)化推進(jìn)，這種風(fēng)險(xiǎn)與效率的平衡，正是大型藥企在內(nèi)部研發(fā)與外部創(chuàng)新之間尋找的最佳支點(diǎn)。
辯證看待全新靶點(diǎn)
一方面，這個(gè)靶點(diǎn)有大量遺傳學(xué)數(shù)據(jù)和轉(zhuǎn)化研究支撐，一旦成功，不僅能帶來一款新藥，還能幫人類更深入地理解COPD的發(fā)病機(jī)制，甚至開辟一個(gè)全新的研究方向。Empirico首席執(zhí)行官Omri Gottesman也提到，這次合作證明了他們的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和siRNA平臺(tái)，有能力快速產(chǎn)出差異化的臨床項(xiàng)目。
但另一方面，“全新”也意味著未知。人類對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)在體內(nèi)的生物學(xué)功能、可能引發(fā)的副作用，認(rèn)識(shí)還不夠全面。I期臨床的核心任務(wù)就是驗(yàn)證安全性和靶點(diǎn)有效性，而這個(gè)階段的失敗風(fēng)險(xiǎn)，遠(yuǎn)高于那些針對(duì)成熟靶點(diǎn)的藥物。即便過了臨床關(guān)，后續(xù)的市場(chǎng)教育也是個(gè)難題。怎么向醫(yī)生和支付方說清這款新藥的價(jià)值？怎么證明它比現(xiàn)有療法更好？等等一系列問題都尚未可知。
Biotech和Big Pharma各干各的強(qiáng)項(xiàng)
GSK和Empirico的這筆交易，屬于醫(yī)藥行業(yè)里很經(jīng)典的分工模式，Biotech負(fù)責(zé)從0到1的突破，Big Pharma負(fù)責(zé)從1到100的落地。
像Empirico這樣的Biotech，通常不會(huì)追求“大而全”，而是盯著某一個(gè)尖端技術(shù)平臺(tái)深耕。它手里就有領(lǐng)先的人類遺傳學(xué)驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)技術(shù)，還有成熟的siRNA藥物開發(fā)能力。這種“專精”，讓它們能在特定領(lǐng)域做出大藥企很難做到的創(chuàng)新，成為大藥企獲取外部創(chuàng)新的重要來源。
按協(xié)議約定，EMP-012的I期臨床試驗(yàn)，還是由Empirico主導(dǎo)完成；等I期結(jié)束，GSK再接手全球范圍內(nèi)的開發(fā)、注冊(cè)和商業(yè)化工作。Empirico最懂這個(gè)早期項(xiàng)目的細(xì)節(jié)，能保證研發(fā)的連續(xù)性；GSK有成熟的后期開發(fā)團(tuán)隊(duì)和銷售網(wǎng)絡(luò)，能讓藥物更快觸達(dá)患者。
對(duì)Empirico來說，這筆交易帶來的好處很實(shí)在：不僅能拿到即時(shí)的首付款，未來還有里程碑付款和銷售分成，這些錢能支撐它繼續(xù)做其他早期研發(fā)，這相當(dāng)于業(yè)界認(rèn)可了它的技術(shù)平臺(tái)，能吸引更多資本關(guān)注。
隨著越來越多類似模式的BD交易達(dá)成，越來越多好的結(jié)果呈現(xiàn)，也讓更多資本愿意投早期研發(fā)，形成“高風(fēng)險(xiǎn)對(duì)應(yīng)高回報(bào)”的良性循環(huán)。畢竟，只有更多人愿意投入創(chuàng)新，整個(gè)行業(yè)才能不斷進(jìn)步。
從小眾罕見病走向大眾常見病
早些年，siRNA藥物主要用來治肝臟相關(guān)的罕見病。因?yàn)槟菚r(shí)的遞送技術(shù)有限，只能精準(zhǔn)送到肝臟，而且罕見病患者群體小，研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)可控。但這些年，隨著遞送技術(shù)的突破，比如GalNAc共軛技術(shù)，能大幅提升藥物的靶向性和穩(wěn)定性，siRNA藥物的應(yīng)用范圍開始擴(kuò)大，像COPD這樣的常見病、呼吸系統(tǒng)疾病，也成了可以瞄準(zhǔn)的目標(biāo)。
寡核苷酸藥物能直接調(diào)節(jié)基因表達(dá)。這意味著，很多小分子藥物、生物藥搞不定的靶點(diǎn)，它有可能搞定。這也是為什么大藥企都開始盯著這個(gè)領(lǐng)域。GSK其實(shí)早就布局了寡核苷酸管線，在呼吸、免疫、炎癥和傳染病領(lǐng)域都有相關(guān)產(chǎn)品。EMP-012的加入，給這個(gè)管線再添了一塊重要的拼圖。
看好siRNA的不只是GSK。諾華、輝瑞、禮來這些大藥企，最近都在通過頻繁的BD交易往這個(gè)領(lǐng)域擠。比如諾華，最近剛和舶望制藥達(dá)成了總金額超過50億美元的交易。這些大公司砸重金入場(chǎng)，釋放出一個(gè)明確的信號(hào)：siRNA技術(shù)平臺(tái)已經(jīng)相對(duì)成熟了，有潛力做出能賣幾十億、上百億美元的重磅藥物。
未來呼吸疾病領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)，可能不再是傳統(tǒng)藥企之間比誰(shuí)的小分子藥更好，而是變成擁有不同核酸平臺(tái)技術(shù)，比如siRNA、反義寡核苷酸、mRNA的公司之間，比誰(shuí)的平臺(tái)更先進(jìn)、更能解決臨床需求的競(jìng)爭(zhēng)。
siRNA藥物的漫漫長(zhǎng)路
盡管siRNA技術(shù)在COPD治療中展現(xiàn)出巨大潛力，但EMP-012從當(dāng)前的I期臨床到最終獲批上市，仍需跨越多重挑戰(zhàn)。
有效遞送至肺部組織，是siRNA藥物在呼吸疾病領(lǐng)域面臨的首要技術(shù)瓶頸。雖然GalNAc共軛技術(shù)已實(shí)現(xiàn)肝臟靶向的突破，但針對(duì)肺組織，仍需開發(fā)全新的遞送策略。目前，行業(yè)正在探索脂質(zhì)納米粒、靶向配體等多種遞送系統(tǒng)，但效率與特異性仍有待提升。
長(zhǎng)期安全性是另一大關(guān)鍵考量。siRNA藥物可能引發(fā)免疫原性反應(yīng)、脫靶效應(yīng)等不良反應(yīng)，這些風(fēng)險(xiǎn)需要在更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行細(xì)致評(píng)估。
寡核苷酸藥物的合成工藝與傳統(tǒng)小分子、生物藥差異顯著，規(guī)?；a(chǎn)面臨技術(shù)挑戰(zhàn)，而成本高低將直接影響最終的治療可及性。
siRNA技術(shù)早已不再是實(shí)驗(yàn)室里的概念，隨著GSK這些大藥企砸重金投入，它正在穩(wěn)步從罕見病領(lǐng)域走向常見病領(lǐng)域，從肝臟靶向走向肺部等更多組織。未來十年，隨著基因測(cè)序技術(shù)越來越普及，患者對(duì)個(gè)體化醫(yī)療的需求越來越高，我們可能會(huì)看到更多針對(duì)特定患者亞群的siRNA藥物出現(xiàn)。
參考來源：
[1]GSK. GSK and Empirico enter license agreement for clinical-stage, first-in-class oligonucleotide candidate to treat respiratory diseases
[2]Shares Magazine. GSK strikes license deal with Empirico; gets cancer drug designation.
[3]Dow Jones Newswires.GSK Reaches International License Agreement for Respiratory Disease Treatment.
[4]藥時(shí)代. 7.45億美元！繼恒瑞之后GSK再度加碼COPD.
[5]Frontiers in Genetics.Advances in RNA-based therapeutics: current breakthroughs, clinical translation, and future perspectives.
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