近期，口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）領(lǐng)域在短短兩年內(nèi)再迎重大突破 ——禮來(lái)公司研發(fā)的 Inluriyo（通用名：imlunestrant）正式獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)，用于治療既往至少接受過(guò)一線內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展、且攜帶 ESR1 突變的雌激素受體陽(yáng)性（ER+）/ 人表皮生長(zhǎng)因子受體 2 陰性（HER2-）晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。這一進(jìn)展距離全球首 款口服 SERD 藥物的問(wèn)世僅隔一年，標(biāo)志著該領(lǐng)域從研發(fā)僵局邁入多藥可選的新階段，也為內(nèi)分泌耐藥患者帶來(lái)了更多治療希望。

2023 年，全球首 款口服 SERD 藥物艾拉司群（Elacestrant，商品名：Orserdu）的上市，打破了口服 SERD 領(lǐng)域數(shù)十年研發(fā)屢屢受挫的困境；而此次 Inluriyo 的獲批，作為第二款成功上市的口服 SERD，進(jìn)一步拓寬了因 ESR1 突變導(dǎo)致內(nèi)分泌耐藥患者的治療選擇。不過(guò)，無(wú)論是艾拉司群還是 Inluriyo，均存在一定臨床局限性，口服 SERD 的臨床價(jià)值仍需在后續(xù)實(shí)踐中持續(xù)驗(yàn)證，行業(yè)新老玩家的競(jìng)爭(zhēng)剛剛拉開(kāi)帷幕。

01 從注射時(shí)代邁向口服治療新篇

乳腺癌至今仍是全球女性癌癥相關(guān)死亡的首要誘因，全球每年新確診病例約 230 萬(wàn)，死亡人數(shù)超 67 萬(wàn)。其中，雌激素受體陽(yáng)性（ER+）/ 人表皮生長(zhǎng)因子受體 2 陰性（HER2-）亞型占比高達(dá) 60%~75%，是乳腺癌臨床治療中最主要的類型。在中國(guó)，2022 年乳腺癌新發(fā)病例約 36 萬(wàn)，在女性新發(fā)癌癥中占比顯著，疾病負(fù)擔(dān)同樣沉重。

圖1：乳腺癌中的雌激素通路（參考資料1）

當(dāng)前，針對(duì) ER+/HER2 - 乳腺癌的治療體系已形成以芳香酶抑制劑（AI）、雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）、卵巢功能抑制劑及 CDK4/6 抑制劑為主的聯(lián)合方案，但疾病的生物學(xué)復(fù)雜性始終帶來(lái)治療挑戰(zhàn)。約 40%-50% 的患者會(huì)出現(xiàn)內(nèi)分泌治療耐藥，尤其是接受過(guò) CDK4/6 抑制劑治療的人群，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，且伴隨 ESR1 突變比例上升（晚期患者中該突變比例可達(dá) 30%）——這類突變會(huì)導(dǎo)致傳統(tǒng)內(nèi)分泌藥物療效驟降，成為臨床治療中亟待突破的瓶頸。

選擇性雌激素受體降解劑（SERD）的出現(xiàn)，為破解耐藥難題提供了新方向。與僅能抑制雌激素活性的調(diào)節(jié)劑不同，SERD 通過(guò)雙重機(jī)制發(fā)揮作用：一方面以高親和力結(jié)合 ERα（雌激素受體 α），阻斷腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)；另一方面誘導(dǎo) ERα 泛素化，使其經(jīng)蛋白酶體降解清除，從源頭切斷腫瘤生長(zhǎng)信號(hào)，理論上對(duì)野生型及突變型 ER 均有效。

2002 年，阿斯利康研發(fā)的氟維司群（Faslodex）正式亮相，成為全球首 款 SERD 藥物。在隨后二十余年的臨床實(shí)踐中，氟維司群奠定了其在 ER+/HER2-乳腺癌治療中的基石地位，2018 年銷售額峰值達(dá) 10.28 億美元。盡管SERD 的降解+抑制雙重機(jī)制為乳腺癌治療提供了破局思路，但口服劑型的研發(fā)曾陷入二十年停滯。2002 年上市的注射劑氟維司群雖穩(wěn)居基石地位，卻因生物利用度低、患者依從性差等缺陷，催生了全球藥企對(duì)口服 SERD 的研發(fā)狂熱。

一時(shí)間全球多家跨國(guó)巨頭對(duì)口服SERD進(jìn)行了激烈角逐，但無(wú)一例外均折戟沉沙。賽諾菲的 Amcenestrant 便是典型案例，在其單藥治療的II期 AMEERA-3 研究中，針對(duì) CDK4/6 抑制劑經(jīng)治患者的mPFS僅 3.6 個(gè)月，與傳統(tǒng)治療無(wú)顯著差異；而其聯(lián)用帕博西尼的 III 期 AMEERA-5 研究，更因中期分析顯示無(wú)效而提前終止，最終導(dǎo)致賽諾菲徹底退出口服 SERD 領(lǐng)域。此外，阿斯利康早期的口服 SERD 候選藥物因降解活性不足止步研發(fā)，羅氏等行業(yè)巨頭的相關(guān)項(xiàng)目也多次陷入停滯，這些挫折均暴露了口服 SERD 在分子優(yōu)化上的巨大技術(shù)挑戰(zhàn)。

02 全球破局和國(guó)內(nèi)突圍

這一局面由美納里尼率先打破僵局，其研發(fā)的 elacestrant（艾拉司群）于 2023 年 1 月獲 FDA 批準(zhǔn)，成為全球首 款獲批的口服 SERD，同年9月再獲歐洲EMA批準(zhǔn)，用于經(jīng)≥1 次內(nèi)分泌治療且攜帶 ESR1 突變的 HR+/HER2 - 乳腺癌患者。關(guān)鍵 III期EMERALD試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療相比，elacestrant 治療組所有患者12個(gè)月 PFS 率達(dá) 22.3%（對(duì)照組 9.4%），ESR1 突變患者更提升至 26.8%（對(duì)照組 8.2%）；事后亞組分析更顯示，既往 CDK4/6 抑制劑治療≥12個(gè)月的 ESR1 突變患者，接受elacestrant治療的 mPFS 達(dá) 8.6 個(gè)月，較對(duì)照組 1.9 個(gè)月降低 59% 疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

2023 年 11 月，賽生藥業(yè)與美納里尼簽訂獨(dú)家協(xié)議，負(fù)責(zé) elacestrant 在中國(guó)的開(kāi)發(fā)與商業(yè)化，2025 年 5 月已啟動(dòng)中國(guó) III 期橋接試驗(yàn)，針對(duì)既往 1-2 線內(nèi)分泌治療失敗的 ESR1 突變患者，驗(yàn)證中國(guó)人群療效。

禮來(lái)緊隨其后，其口服 SERD imlunestrant（Inluriyo）于2025 年9月25日獲 FDA 批準(zhǔn)，用于 ER+/HER2–/ESR1突變晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，這些患者在至少一線內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展.獲批基于 III 期 EMBER-3 試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在256例攜帶 ESR1 突變的患者中，imlunestrant 單藥治療 mPFS 達(dá) 5.5 個(gè)月，顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療的3.8個(gè)月（HR=0.62，p<0.001），ORR 也提升至14%（對(duì)照組 8%）。

更值得關(guān)注的是聯(lián)合療法數(shù)據(jù)，imlunestrant 聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑阿貝西利的 mPFS 達(dá) 9.4 個(gè)月，遠(yuǎn)超單藥的 5.5 個(gè)月，且在 ESR1 突變狀態(tài)、PI3K 通路突變狀態(tài)及既往 CDK4/6 抑制劑經(jīng)治患者中，獲益均一致。目前禮來(lái)還在推進(jìn) III 期 EMBER-4 試驗(yàn)，探索imlunestrant在早期乳腺癌中的應(yīng)用，全球招募約 8000名患者。

羅氏也取得關(guān)鍵進(jìn)展，其口服 SERD giredestrant 的III期 evERA 研究于 2025 年 9 月 25 日公布積極結(jié)果，成為首個(gè)在全口服 SERD 聯(lián)合方案與標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合治療頭對(duì)頭 III 期試驗(yàn)中獲陽(yáng)性結(jié)果的藥物。該研究針對(duì)既往接受過(guò) CDK4/6 抑制劑與內(nèi)分泌治療的 ER+/HER2 - 局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，評(píng)估 giredestrant 聯(lián)合依維莫司與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合依維莫司的療效，結(jié)果顯示在 ITT 全人群及 ESR1 突變?nèi)巳褐校鶎?shí)現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床價(jià)值的 PFS 改善，安全性與已知特征一致，未觀察到新安全信號(hào)。目前 giredestrant 還在五項(xiàng) III 期試驗(yàn)中探索不同場(chǎng)景，包括一線治療、輔助治療等。

阿斯利康的camizestrant則在一線聯(lián)合治療中展現(xiàn)優(yōu)勢(shì)，其 III 期 SERENA-6 試驗(yàn)針對(duì)既往接受至少 6 個(gè)月 AI+CDK4/6 抑制劑一線治療的患者，檢測(cè) ESR1 突變后以 1:1 分配至 camizestrant+CDK4/6 抑制劑組或繼續(xù) AI+CDK4/6 抑制劑組。中期分析（中位隨訪 12.6 個(gè)月）顯示，157 例接受camizestrant治療的患者mPFS達(dá)16.0個(gè)月，顯著優(yōu)于158 例AI組的9.2個(gè)月（HR=0.44，p<0.0001）；患者報(bào)告的總體健康狀況惡化中位時(shí)間也更長(zhǎng)（21.0 個(gè)月 vs 6.4 個(gè)月），安全性方面，camizestrant 組因不良事件停藥率僅 1.3%（AI 組 1.9%）。此外，阿斯利康還在推進(jìn) III 期 SERENA-4 試驗(yàn)，評(píng)估 camizestrant + 哌柏西利與阿那曲唑 + 哌柏西利的一線療效，以及 CAMBRIA-1/2 試驗(yàn)探索早期乳腺癌輔助治療場(chǎng)景。

圖2：口服SERD藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比（參考資料2） 

國(guó)內(nèi)自研企業(yè)也加速追趕，恒瑞醫(yī)藥的 HRS-8080 已進(jìn)入 III 期臨床，這是一款自主研發(fā)的小分子口服 SERD，I 期臨床中兩名多線治療失敗的ESR1突變患者，分別實(shí)現(xiàn) 25 個(gè)月和 12 個(gè)月的持續(xù)緩解，目前正開(kāi)展與氟維司群的頭對(duì)頭試驗(yàn)，挑戰(zhàn)傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療。

益方生物的 taragarestrant（D-0502）是國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入二線注冊(cè) III 期的口服 SERD，目前正在開(kāi)展 D0502-303 注冊(cè)性試驗(yàn)，擬納入 640 名受試者。2023 年 SABCS 大會(huì)公布的 Ib 期數(shù)據(jù)顯示，在 51 例可評(píng)估患者中，臨床受益率（CBR）達(dá) 47.1%，ORR 為 15.7%；在與氟維司群 CONFIRM 研究相似的患者群體中（內(nèi)分泌輔助治療后復(fù)發(fā)或一線內(nèi)分泌治療進(jìn)展），mPFS 達(dá) 7.4 個(gè)月；安全性方面，95% 患者發(fā)生治療相關(guān)不良事件（TRAE），但多為 1-2 級(jí)，無(wú) 4/5 級(jí) TRAE，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率僅 6.7%。 

先聲藥業(yè)的 SIM0270 則主打差異化優(yōu)勢(shì)，作為新一代口服 SERD，其臨床前研究顯示具有高血腦屏障通透性，動(dòng)物試驗(yàn)中腦血比（腦部與血液藥物濃度比）較同類化合物高 4~10 倍，可針對(duì)性解決乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療難題。2024 年底，先聲啟動(dòng)III期SIMRISE試驗(yàn)，計(jì)劃在中國(guó)50個(gè)研究中心入組460名CDK4/6抑制劑經(jīng)治患者，評(píng)估SIM0270聯(lián)合依維莫司的療效，主要終點(diǎn)為盲法獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估的 PFS；2025年ASCO大會(huì)公布的 Ib 期數(shù)據(jù)也顯示，該藥聯(lián)合哌柏西利治療的 ORR 達(dá) 41.5%，CBR 82.5%，ESR1 突變患者 ORR 更是高達(dá) 87.5%，安全性方面，77.3% 患者出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩，但 85.3% 為 1 級(jí)無(wú)癥狀，無(wú)需調(diào)整劑量。

03 技術(shù)博弈：耐藥破解與市場(chǎng)格局的未來(lái)演進(jìn)

盡管上述口服SERD在臨床上已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展，但仍面臨一些亟待探索的關(guān)鍵問(wèn)題，例如其療效存在明顯的異質(zhì)性，約 30%-50%的患者在首次腫瘤評(píng)估時(shí)就出現(xiàn)疾病進(jìn)展，目前研究推測(cè)這可能與患者自身存在的內(nèi)分泌耐藥、腫瘤細(xì)胞激活替代致癌信號(hào)通路（如 RAS/MAPK、PI3K/AKT/mTOR 通路）或兩者共同作用有關(guān)，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步明確。

同時(shí)，關(guān)于口服 SERDs 療效的適用范圍，即其活性是僅局限于 ESR1m 腫瘤，還是源于相較于現(xiàn)有獲批藥物更強(qiáng)的抗內(nèi)分泌效力，這一問(wèn)題也需要通過(guò)更多前瞻性臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

未來(lái)，口服 SERDs 的研究重點(diǎn)將集中在多個(gè)方向：

一是進(jìn)一步開(kāi)展 III 期臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證其在早期乳腺癌輔助治療、新輔助治療等更多治療場(chǎng)景中的長(zhǎng)期獲益，例如探索其在中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者中的輔助治療價(jià)值，以及在術(shù)前新輔助治療中對(duì)腫瘤增殖的抑制效果和對(duì)后續(xù)標(biāo)準(zhǔn)治療敏感性的提升作用；

二是優(yōu)化聯(lián)合治療策略，基于現(xiàn)有研究中口服 SERDs 與CDK4/6i、PI3K 抑制劑、mTOR 抑制劑等藥物聯(lián)合使用展現(xiàn)出的協(xié)同或抑制效應(yīng)，進(jìn)一步探索更有效的聯(lián)合方案，尤其是針對(duì)存在替代通路激活的耐藥患者，通過(guò)聯(lián)合靶向這些通路的藥物來(lái)改善治療效果；

圖3：PROTAC在乳腺癌治療的作用機(jī)制

三是持續(xù)研發(fā)新型 ER 靶向藥物，如蛋白降解劑（PROTACs）、選擇性雌激素受體共價(jià)拮抗劑（SERCA）、完全雌激素受體拮抗劑（CERANs）等，這些藥物通過(guò)不同機(jī)制作用于 ER 通路，部分已在早期臨床試驗(yàn)中顯示出針對(duì) ESR1m 腫瘤的活性和良好的安全性，有望與口服 SERD形成互補(bǔ)，為 ER+乳腺癌患者提供更多治療選擇；

四是深入挖掘療效預(yù)測(cè)與耐藥相關(guān)生物標(biāo)志物，通過(guò)多組學(xué)分析、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA）等技術(shù)，明確不同患者對(duì)口服SERDs響應(yīng)差異的分子機(jī)制，從而指導(dǎo)臨床制定個(gè)體化的治療方案，進(jìn)一步提升治療效果，推動(dòng) ER+乳腺癌治療向更精準(zhǔn)、更高效的方向發(fā)展。

參考資料：

1. Oral SERD, a Novel Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer,  Cancers 2024, 16, 619.

2. New Oral Selective Estrogen Receptor Degraders Redefine Management of Estrogen  Receptor–Positive Breast Cancer, Annu. Rev. Med. 2025. 76:243–55

3. 華創(chuàng)證券，禮來(lái)口服SERD imlunestrant獲FDA批準(zhǔn)上市;

4. ESMO: Roche wants oral SERD to benefit 'all comers,' unveils phase 3 breast cancer data

5. Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) in Breast Cancer Therapy,  ChemMedChem 2024, 19, e202400267.