秋風(fēng)送爽，秋雨戀人，制藥同仁也和全國人民一樣喜迎國慶和中秋雙節(jié)。但是在這個愉快節(jié)日之后，制藥同仁回到崗位以后，必然要不得不面對中國藥典2025版正式實施帶來的工作壓力。雖然國家局發(fā)布了實施公告、藥典委發(fā)布了解讀、多個省局發(fā)布了配套文件；然而，縈繞在中國制藥人心態(tài)的癥結(jié)并沒有完全消除。本文將主要討論中國藥典實施過程中不可回避的疑難問題，希望可以為行業(yè)同仁提供借鑒。

為了行文流暢，本文采用問答形式來展開敘事。

問題01：在20250325-20251001之間申報上市的藥品，是否也需要符合中國藥典2025版？

討論：20250325，NMPA發(fā)布《國家藥監(jiān)局關(guān)于實施2025年版《中華人民共和國藥典》有關(guān)事宜的公告（2025年第32號）》。其中，第八條提到：八、自本版《中國藥典》實施之日起，提出的藥品注冊申請，相應(yīng)申報資料應(yīng)當(dāng)符合本版《中國藥典》相關(guān)要求。

在本版《中國藥典》實施之日前已受理，并且尚未完成技術(shù)審評的注冊申請，自本版《中國藥典》實施之日起藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)按照本版《中國藥典》相關(guān)要求開展相應(yīng)審評審批，申請人需要補充技術(shù)資料的，應(yīng)當(dāng)一次性完成提交。

在本版《中國藥典》頒布之日后、實施之日前按原藥典標(biāo)準相關(guān)要求批準上市的藥品，批準后6個月內(nèi)應(yīng)當(dāng)符合本版《中國藥典》相關(guān)要求。

解析：根據(jù)上述國家局官網(wǎng)公告，再20250325-20251001之間申報上市的藥品，CDE會按照本版《中國藥典》相關(guān)要求開展相應(yīng)審評審批，申請人需要補充技術(shù)資料的，應(yīng)當(dāng)一次性完成提交。據(jù)筆者掌握消息，目前已經(jīng)有企業(yè)收到類似發(fā)補要求。

問題02：中國藥典2025版四部收載的輔料標(biāo)準的標(biāo)示項內(nèi)容是否屬于必須批批檢測的內(nèi)容？

討論：針對這個問題，20231207，藥典委官網(wǎng)發(fā)布《2020年版《中國藥典》在線反饋問題的解答（一）》提到：五、制劑企業(yè)對于《中國藥典》藥用輔料中的【標(biāo)示】項是否需要檢測？

答復(fù)：《中國藥典》藥用輔料中的【標(biāo)示】項內(nèi)容必須標(biāo)示，標(biāo)示在何處、檢驗依據(jù)詳見“通則0251藥用輔料”。僅在標(biāo)示項出現(xiàn)的項目，制劑企業(yè)針對此項目要進行必要的核對，是否需要檢測【標(biāo)示】項內(nèi)容未見強制規(guī)定。但在【檢查】【含量測定】等項出現(xiàn)的項目應(yīng)進行檢測。

20250930，藥典委官網(wǎng)發(fā)布《2025年版《中國藥典》實施有關(guān)事項解讀(二)》，提到：7.《中國藥典》藥用輔料標(biāo)準中標(biāo)示項如何理解和執(zhí)行？

答：為更好的體現(xiàn)藥用輔料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，參考歐美藥典的體例，從2015年版《中國藥典》起，在部分《中國藥典》藥用輔料標(biāo)準中列入了標(biāo)示項。在國家藥典委員會網(wǎng)站公布的“《中國藥典》2020年版藥用輔料標(biāo)準共性問題的答復(fù)（一）”中對制劑企業(yè)關(guān)心的《中國藥典》藥用輔料標(biāo)準中的標(biāo)示項執(zhí)行問題進行了答復(fù)。2020年版《中國藥典》0251規(guī)定：標(biāo)示項下規(guī)定應(yīng)標(biāo)明的內(nèi)容應(yīng)在產(chǎn)品標(biāo)簽、包裝、質(zhì)量標(biāo)準或檢驗報告書（其中至少一個）中標(biāo)明。

2025年版《中國藥典》四部凡例第二十一條規(guī)定：標(biāo)示項下內(nèi)容為應(yīng)標(biāo)明的信息，包括藥用輔料所含可能會對制劑的穩(wěn)定性及安全性等造成影響的成分、部分功能性相關(guān)指標(biāo)等。2025年版《中國藥典》中已有100余個品種有標(biāo)示項，國家藥典委員會網(wǎng)站公布的《國家藥用輔料標(biāo)準編寫細則》（2025年版）對每個項目（含標(biāo)示項）的體例要求等進行了說明。

目前標(biāo)示項的內(nèi)容大體可分為三類：

一是標(biāo)示項中要求標(biāo)明的是提示性信息，僅需標(biāo)明即可。例如花生油藥用輔料標(biāo)準的標(biāo)示項規(guī)定“如加抗氧劑，應(yīng)標(biāo)明抗氧劑名稱與用量”。

二是在檢查或含量測定項已列明具體的測定方法，為體現(xiàn)藥用輔料質(zhì)控以制劑為核心的理念，在標(biāo)示項中規(guī)定企業(yè)應(yīng)標(biāo)明本品的標(biāo)示值（標(biāo)示范圍）。例如果膠藥用輔料標(biāo)準的含量測定項中有酯化度測定，標(biāo)示項規(guī)定應(yīng)標(biāo)明本品酯化度的標(biāo)示范圍，此時酯化度是含量測定項目之一。

三是僅在標(biāo)示項出現(xiàn)的項目（例如聚山梨酯藥用輔料標(biāo)準僅在標(biāo)示項規(guī)定應(yīng)標(biāo)明本品甲醛和乙醛的標(biāo)示值等，明膠空心膠囊藥用輔料標(biāo)準僅在標(biāo)示項規(guī)定應(yīng)標(biāo)明本品運動黏度的標(biāo)示值及范圍），通常為宜在藥用輔料生產(chǎn)環(huán)節(jié)進行控制的項目。針對此類項目，藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進行必要的檢驗以便能標(biāo)明其測定結(jié)果或控制范圍，制劑企業(yè)應(yīng)進行必要的核對。

企業(yè)對于藥用輔料的檢驗，應(yīng)按照《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布〈藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范〉（2010年修訂）藥用輔料附錄、藥包材附錄的公告》（2025年第1號）的有關(guān)要求執(zhí)行。 

問題03：對于中國藥典2025版通則收載的內(nèi)容，是否必須強制執(zhí)行？

討論：根據(jù)2025年3月25日國家局發(fā)布的藥典實施公告和中國藥典各部凡例要求，藥典收載的凡例+正文+技術(shù)通則是強制性文件。而中國藥典四部收載的技術(shù)指導(dǎo)原則（開頭編號以9開始）屬于推薦性、非強制性文件。

然而，即使某份技術(shù)文件屬于強制性執(zhí)行文件，其中內(nèi)容也不是MAH必須執(zhí)行的。中國藥典收載的部分通則，屬于對某個技術(shù)問題的科學(xué)性、原則性規(guī)定，并不完全適用于每個具體品種。對于這樣的通則，雖然屬于強制執(zhí)行文件范疇，但是需要MAH根據(jù)自己產(chǎn)品特點，開發(fā)和優(yōu)化更合適的控制要求。

2025年9月30日，藥典委官網(wǎng)發(fā)布的《2025年版《中國藥典》實施有關(guān)事項解讀(二)》問題5提到：

5. 2025年版《中國藥典》（三部）《微生態(tài)活菌制品總論》“3.1.3 種子批的檢定”中，細菌代謝產(chǎn)物——脂肪酸測定法標(biāo)準及限度執(zhí)行問題？答：2025年版《中國藥典》（三部）收載的微生態(tài)活菌制品總論系對微生態(tài)制品總體的原則性要求，不涉及具體品種的標(biāo)準。脂肪酸測定具有菌種特性，詳細的脂肪酸測定法和限度應(yīng)該在品種中體現(xiàn)。微生態(tài)活菌制品的生產(chǎn)和研發(fā)企業(yè)可根據(jù)總論有關(guān)規(guī)定，制定適合自身制品特點的脂肪酸測定法和限度，以實現(xiàn)對細菌有效的檢定。

作者補充：針對類似問題，筆者認為中國藥典應(yīng)該效仿歐洲藥典體例，在強制性文件中涵蓋2類文件，分別是一般通則（general chapter）和一般通論（general monograph）；其中一般通論（general monograph）只體現(xiàn)對某一類技術(shù)問題的科學(xué)原則性要求，MAH并不需要對每個技術(shù)要點都強制符合。 

問題04：中國藥典2025版實施后，原料藥標(biāo)準中元素雜質(zhì)控制策略如何？

討論：

◆20250828，CDE官網(wǎng)發(fā)布問答，對此問題進行了闡釋。一、基本考慮： 對于單獨審評及關(guān)聯(lián)審評的化學(xué)原料藥的上市申請及已上市化學(xué)原料藥上市后管理，原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照ICH Q3D所述元素雜質(zhì)風(fēng)險評估與控制的原則，及ICH Q9、Q10和Q11等所述的風(fēng)險管理原則開展風(fēng)險評估并擬定控制策略。 對于新報上市并在原輔包登記平臺登記的化學(xué)原料藥，建議在申報資料3.2.S.3.2部分提供元素雜質(zhì)風(fēng)險評估總結(jié)報告，全面記錄風(fēng)險評估的過程和結(jié)論，明確支持性信息及數(shù)據(jù)。多批次樣品的元素雜質(zhì)檢測結(jié)果是支持性信息的一部分，不能代表全部的風(fēng)險分析評估。對于研究資料隨制劑一并申報、未在原輔包登記平臺登記的化學(xué)原料藥，可選擇在關(guān)聯(lián)制劑中對元素雜質(zhì)進行評估和控制。 原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強原料藥的生命周期管理，持續(xù)關(guān)注原料藥上市后變更（如，物料、工藝、設(shè)備、包材等因素）對元素雜質(zhì)控制的潛在影響，必要時（如，當(dāng)變更引入了新的元素雜質(zhì)或可能導(dǎo)致已有元素雜質(zhì)水平發(fā)生變化等）重新進行元素雜質(zhì)風(fēng)險評估并完善控制策略。已上市化學(xué)原料藥申請相關(guān)變更時，應(yīng)當(dāng)準確理解ICH Q3D對元素雜質(zhì)的控制理念和要求內(nèi)涵，系統(tǒng)開展風(fēng)險評估，建立可靠的分析檢測方法，基于風(fēng)險進行科學(xué)控制。不能僅以部分批次的元素雜質(zhì)檢測結(jié)果，作為刪除重金屬/元素雜質(zhì)檢查項的依據(jù)。 另外，制劑上市許可持有人應(yīng)高度關(guān)注所用原料藥的元素雜質(zhì)的風(fēng)險評估及研究情況，必要時在制劑生產(chǎn)工藝信息表原料藥內(nèi)控標(biāo)準中進行元素雜質(zhì)的合理控制，以確保制劑中元素雜質(zhì)最終能夠符合ICH Q3D的要求。二、風(fēng)險評估和控制策略 1、元素雜質(zhì)的評估范圍：應(yīng)按照ICH Q3D的要求對原料藥（包括起始物料）制備過程中有意添加的元素，以及可能存在的非有意添加的元素進行風(fēng)險評估。此外，如果后續(xù)可能存在風(fēng)險更高的制劑（如不同給藥途徑、最大日劑量、用藥周期等），建議考慮風(fēng)險最高的情況。根據(jù)風(fēng)險評估和研究結(jié)果確定原料藥可適用的制劑。 2、元素雜質(zhì)的可接受濃度限度：元素雜質(zhì)的可接受濃度限度建議參考ICH Q3D中所述的原則及PDE值來確定。 當(dāng)后續(xù)制劑的日攝入量小于等于10g或制劑最大日攝入量和/或給藥途徑尚不確定時，推薦采用ICH Q3D方法1確定原料藥中各元素雜質(zhì)評估的可接受濃度限度，并建議考慮風(fēng)險最高的日攝入量和給藥途徑等情況。 當(dāng)后續(xù)制劑的日攝入量超過10g，或日攝入量小于10g但在代表性原料藥成品中實測水平高于方法1確定的限度，可選擇采用ICH Q3D方法2a，以制劑可能的實際最大日攝入量來確定可接受濃度限度。采用該方法需提供充分的理由。 在證明已盡力降低元素雜質(zhì)至實際可達到的最低水平的前提下，確定的可接受濃度限度仍無法符合上述原則的，也可參考ICH Q3D在關(guān)聯(lián)制劑中進一步評估。 3、元素雜質(zhì)的實測水平：需至少提供連續(xù)3批具有商業(yè)化代表性的或連續(xù)6批代表性中試規(guī)模的原料藥成品中元素雜質(zhì)的檢測結(jié)果，鼓勵提供更多批次的商業(yè)化代表性數(shù)據(jù)。對于礦物等來源原料藥，建議提供更多批次的檢測數(shù)據(jù)。 需建立具有專屬性和靈敏度的方法（如，ICP-MS、ICP-OES等）對元素雜質(zhì)進行測定，并進行科學(xué)的方法學(xué)驗證，關(guān)注樣品前處理方法和方法的準確度。對于建立控制策略所涉及的元素雜質(zhì)分析方法也應(yīng)進行必要的方法學(xué)驗證。 4、元素雜質(zhì)的控制策略：建議在比較原料藥成品中元素雜質(zhì)實測水平與相應(yīng)可接受濃度限度的基礎(chǔ)上并結(jié)合工藝生產(chǎn)能力加以討論，基于風(fēng)險評估結(jié)果擬定控制策略，以確保原料藥成品中元素雜質(zhì)水平持續(xù)符合要求。 可能的控制策略包括但不限于以下情形： （1）如果所有或部分代表性批次原料藥成品中元素雜質(zhì)的實測水平超過可接受濃度限度，需通過優(yōu)化工藝使其水平降低至可接受濃度限度以下。 （2）如果所有或部分代表性批次原料藥成品中元素雜質(zhì)的實測水平超過可接受濃度限度的30%，建議在原料藥質(zhì)量標(biāo)準中進行控制。 （3）如果在原料藥生產(chǎn)過程的最后一步反應(yīng)涉及有意添加的元素雜質(zhì)，原則上需在原料藥質(zhì)量標(biāo)準中對其進行控制。但若能夠證明其在原料藥成品中可始終且穩(wěn)定地清除至可接受濃度限度的30%以下（即在連續(xù)的3批具有商業(yè)化代表性的或連續(xù)6批代表性中試規(guī)模的原料藥成品中的實測水平低于可接受濃度限度的30%），可不在原料藥質(zhì)量標(biāo)準中進行控制，但建議增加過程控制或訂入放行標(biāo)準。 （4）除情形（3）之外的元素雜質(zhì)，若能夠證明其在原料藥成品中可始終且穩(wěn)定地清除至可接受濃度限度的30%以下（即在連續(xù)的3批具有商業(yè)化代表性的或連續(xù)6批代表性中試規(guī)模的原料藥成品中的實測水平低于可接受濃度限度的30%），可不在原料藥質(zhì)量標(biāo)準中進行控制，但對工藝中有意添加的元素雜質(zhì)建議結(jié)合工藝生產(chǎn)能力酌情增加過程控制或訂入放行標(biāo)準。 （5）對于擬訂入質(zhì)量標(biāo)準中的元素雜質(zhì)，其限度可參考ICH Q3D的原則和根據(jù)本共性問題確定的可接受濃度限度制定，并應(yīng)反映實際工藝生產(chǎn)能力。在元素雜質(zhì)可能會影響藥品其他質(zhì)量屬性（如，對原料藥有催化作用等）的情況下，需要擬定更嚴格的限度，并提供確定依據(jù)。

◆隨后，20250930，藥典委官網(wǎng)也發(fā)布問答，繼續(xù)對此問題進行了補充解釋：基于風(fēng)險管理的理念，對原料藥和藥用輔料中的殘留溶劑、元素雜質(zhì)項及制劑生產(chǎn)過程中可能引入的殘留溶劑、元素雜質(zhì)風(fēng)險進行評估與控制。2025年版《中國藥典》實施后，2025年版《中國藥典》（二部）收載的品種正文標(biāo)準中有殘留溶劑或元素雜質(zhì)檢查項目需要變更的，應(yīng)參照2025年版《中國藥典》（二部）凡例中第十七條的要求執(zhí)行。 

問題05：中國藥典2025版實施后，對于輔料登記人，如果發(fā)生標(biāo)準變更，應(yīng)該如何管理變更？

討論：目前，在中國大陸地區(qū)，藥政部門對于藥用輔料不作為藥品管理，也不對輔料生產(chǎn)企業(yè)頒發(fā)生產(chǎn)許可證。

根據(jù)2025年3月26日藥典委官網(wǎng)發(fā)布的《2025年版《中國藥典》實施有關(guān)事項解讀(一)》的問題10，如果：藥用輔料企業(yè)為符合2025年版《中國藥典》要求而進行的藥用輔料標(biāo)準變更，僅涉及變更藥用輔料標(biāo)準且該標(biāo)準滿足《中國藥典》要求的，可將更新的藥用輔料標(biāo)準在年報中體現(xiàn)，年報中應(yīng)包括更新后的標(biāo)準全文和標(biāo)準編號，以及必要的驗證數(shù)據(jù)和自檢報告等，及時通知相關(guān)藥品上市許可持有人。

如果輔料生產(chǎn)企業(yè)評估后認為目前自己生產(chǎn)輔料不能滿足中國藥典2025版要求，需要變更工藝等技術(shù)信息，需要在變更后，盡快向CDE登記平臺反饋變更后最新內(nèi)容；并按照2019年56號文要求，在年報中描述這些變更。 

問題06：中國藥典2025版實施后，是否制藥公司各部門都必須采用藥典凡例規(guī)定的數(shù)據(jù)修約規(guī)則？

答復(fù)：中國藥典2025版分別在一部、二部、三部和四部凡例部分，規(guī)定制藥企業(yè)在檢測藥品時，要遵守GB8170-2008《數(shù)值修約規(guī)則與極限數(shù)值的表示和判定》來進行數(shù)據(jù)修約。上面要求適用于制藥企業(yè)分析實驗室。在制藥企業(yè)其他部門，例如物料、工程、生產(chǎn)等部門，企業(yè)可以采用傳統(tǒng)修約規(guī)則，并在內(nèi)部SOP上面清晰界定這些要求。

補充說明如下特例：

---在制藥行業(yè)內(nèi)部，微生物檢驗一般慣例是采用四舍五入的傳統(tǒng)修約規(guī)則。

---在制藥行業(yè)，涉及對數(shù)的計算，計算結(jié)果不能再修約。例如20250920，EDQM發(fā)布《歐洲藥典12版關(guān)于熱原測試和微生物測試相關(guān)的問答》，提到：

Q12：Should a reduction from 2.9 × 105 CFU to 4.6 × 103 CFU be interpreted as meeting the A criteria, since this is the same as a reduction from 104.5 to 103.7 and 4.5 - 3.7 = 1.8, which can be rounded up to 2? Or should it be interpreted as failing to meet the A criteria because the result has not decreased to 2.9 × 103 CFU?

問12：（消毒劑微生物殺滅試驗）從 2.9 × 105 CFU 減少到 4.6 × 103 CFU 是否符合 A 標(biāo)準，因為這與從 104.5 減少到103.7，即 4.5 - 3.7 = 1.8，可以四舍五入為2？還是不符合 A 標(biāo)準，因為結(jié)果沒有下降到 2.9 × 103 CFU？

A12: From a mathematical point of view, logarithmic values should not be rounded. To illustrate the effect, the value of 1.8 represents a factor 63 loss, whereas a value of 2.0 represents a factor 100 loss.

答12：從數(shù)學(xué)的角度來看，對數(shù)值不應(yīng)四舍五入。為了說明效果，值 1.8 表示下降63倍，而值 2.0 表示下降 100倍。 

問題07：中國藥典2025版實施后，倉庫未用完原輔包物料，如何處理？

討論：在2020版中國藥典實施時，某些省局發(fā)布的通告說明了如何對待此類問題。然而，在截止到2025年10月初各省局發(fā)布的文件中，都回避了這個問題。

例如，20201223，河南省局發(fā)布《河南省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于實施2020年版《中國藥典》有關(guān)事宜的通知》，提到：

筆者建議：制藥企業(yè)在庫物料，如果經(jīng)過評估和檢測某些安全性指標(biāo)（例如無菌、內(nèi)毒素、雜質(zhì)等），確認物料不影響患者安全，可以在2025年10月1日以后，繼續(xù)使用完畢。企業(yè)應(yīng)該對評估報告規(guī)范管理并留檔備查。