在全球范圍內，代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH），曾用名非酒精性脂肪性肝炎（NASH），正以驚人的速度威脅著人類健康。這種由脂肪在肝臟異常堆積引發(fā)炎癥和肝纖維化的慢性肝病，已悄然成為全球肝病相關發(fā)病率和死亡率快速增長的首要原因。據(jù)統(tǒng)計，全球相當比例的人群正遭受MASH的困擾，并且隨著肥胖、糖尿病等代謝性疾病發(fā)病率的上升，MASH患者數(shù)量持續(xù)攀升。因其早期癥狀隱匿，許多患者確診時病情已進展，治療難度大增。
如今，MASH藥物研發(fā)領域空前活躍，各大藥企和科研機構紛紛加大投入，針對多個熱門靶點深入研究，力求突破。今年8月，GLP - 1受體激動劑司美格魯肽獲FDA批準治療MASH，更是為這一賽道注入強大動力，吸引更多關注與資源。
一、司美格魯肽獲批，開啟MASH治療新篇章
司美格魯肽此前在糖尿病和肥胖癥治療領域成績斐然，此次獲批用于MASH治療，是其治療領域的重大拓展。它主要通過與GLP - 1受體結合，激活下游信號通路發(fā)揮多重作用。一方面作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)調節(jié)食欲，讓患者產生飽腹感，減少熱量攝入，控制體重，而肥胖與MASH發(fā)生發(fā)展密切相關，減輕體重對改善病情至關重要；另一方面增強胰島素敏感性，促進葡萄糖攝取利用，降低血糖，減少高血糖對肝臟的損傷，還能調節(jié)血脂代謝，降低甘油三酯、膽固醇等脂質水平，減少脂肪在肝臟的進一步堆積。
臨床試驗中，司美格魯肽療效顯著。多項大規(guī)模、多中心研究表明，使用司美格魯肽治療的MASH患者，肝臟脂肪含量明顯降低，通過肝臟活檢及磁共振波譜成像（MRS）等影像學檢查，可直觀看到肝臟脂肪沉積減少。患者炎癥指標如谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）和C反應蛋白（CRP）等顯著下降，肝臟炎癥狀態(tài)有效緩解，部分早期肝纖維化患者的肝臟組織結構和功能也有一定改善。
二、MASH藥物研發(fā)的熱門靶點解析
1.FXR靶點
法尼醇X受體（FXR）是核受體，在膽汁酸、脂質和葡萄糖代謝中起關鍵作用。正常時，F(xiàn)XR被膽汁酸激活，調節(jié)基因表達維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)。MASH患者中，F(xiàn)XR功能受抑制，膽汁酸代謝紊亂，過量膽汁酸對肝臟產生毒性。激活FXR可促進膽汁酸合成、轉運和代謝，減少其在肝臟蓄積，降低毒性，還能抑制炎癥信號通路，減輕肝臟炎癥，抑制肝星狀細胞活化，進而抑制肝纖維化進程。
以FXR為靶點研發(fā)的奧貝膽酸（OCA）在臨床試驗中取得一定成果，能顯著改善肝臟脂肪變性和炎癥程度，部分患者肝纖維化也有所減輕。但它存在瘙癢、血脂異常等副作用，限制了臨床應用，促使科研人員繼續(xù)尋找更安全有效的FXR激動劑。
2.PPAR靶點
過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）家族包括α、γ和δ三種亞型，在調節(jié)脂質代謝、葡萄糖穩(wěn)態(tài)和炎癥反應中不可或缺。PPARα主要在肝臟、心臟和骨骼肌等組織表達，激活后促進脂肪酸氧化分解，減少肝臟脂肪堆積；PPARγ主要表達于脂肪組織、肝臟和胰島等，能增加胰島素敏感性，促進脂肪細胞分化和脂質儲存，同時具有抗炎作用；PPARδ在多種組織均有表達，激活后調節(jié)能量代謝，提高線粒體功能，增強脂肪酸氧化利用。
針對PPAR靶點研發(fā)的藥物中，單一亞型激動劑如PPARα激動劑非諾貝特在調節(jié)血脂方面效果較好。近年來，科研人員關注PPAR多靶點激動劑研發(fā)，試圖通過同時激活多個亞型，綜合調節(jié)代謝和炎癥過程，提高對MASH的治療效果，這類藥物在臨床試驗中展現(xiàn)出良好潛力，但仍需進一步研究確定其安全性和有效性。
3.THR - β靶點
甲狀腺激素受體β（THR - β）在肝臟脂質代謝中起核心作用。正常情況下，甲狀腺激素與THR - β結合，調節(jié)脂質代謝相關基因表達，促進膽固醇和甘油三酯代謝。MASH患者中，THR - β功能異常，導致脂質代謝紊亂，膽固醇和甘油三酯在肝臟堆積。
靶向THR - β的藥物，如Madrigal公司的Rezdiffra，通過激活THR - β，調節(jié)脂質代謝通路，降低肝臟膽固醇和甘油三酯水平，減少脂肪在肝臟的沉積，還具有一定的抗炎和抗纖維化作用，能夠減輕肝臟炎癥和纖維化程度 。在3期MAESTRO - NASH研究中，Rezdiffra展現(xiàn)出明確臨床獲益，與安慰劑相比，使用Rezdiffra治療的患者肝臟脂肪含量顯著降低，部分患者實現(xiàn)了MASH消退且纖維化沒有惡化。作為口服小分子藥物，Rezdiffra每日一次的給藥方式，為患者提供了較好的用藥依從性。
4.FGF21靶點
成纖維細胞生長因子21（FGF21）是在能量代謝中發(fā)揮重要作用的細胞因子，可調節(jié)脂肪代謝、葡萄糖攝取和胰島素敏感性，同時具有抗炎和抗纖維化作用。FGF21通過與特定受體結合，激活下游信號通路，促進脂肪分解和能量消耗，減少脂肪堆積，在肝臟中可減輕炎癥反應，抑制肝星狀細胞活化，減緩肝纖維化進程。
目前，針對FGF21靶點的藥物研發(fā)取得一定進展。Akero公司的Efruxifermin是一款Fc - FGF21融合蛋白，在2b期研究中，該藥物在F4期肝硬化患者中表現(xiàn)出色，部分患者實現(xiàn)了肝硬化逆轉，且MASH無惡化，顯示出FGF21靶點藥物在治療MASH，尤其是晚期患者方面的巨大潛力。
三、多款在研MASH藥物的臨床試驗進展
1.替爾泊肽（GLP - 1受體激動劑）
替爾泊肽在MASH治療的2期臨床試驗中成績優(yōu)異，不僅能顯著降低患者體重，還能有效減少肝臟脂肪含量，改善肝臟炎癥和纖維化程度，在肝纖維化改善患者比例上，表現(xiàn)甚至優(yōu)于部分已上市藥物，極具潛力，有望成為MASH治療的重要藥物。
2.Efimosfermin alfa（FGF21激動劑）
GSK以20億美元收購的Efimosfermin alfa已進入3期臨床，它具有調脂、抗炎、逆轉纖維化等多重作用。前期研究表明，其能有效降低血脂水平，減輕肝臟炎癥，抑制肝纖維化發(fā)展，3期臨床試驗結果備受期待，若成功將為MASH患者提供全新作用機制的治療選擇。
3.Elafibranor（PPARα/δ雙重激動劑）
Elafibranor能同時激活PPARα和PPARδ，發(fā)揮調節(jié)脂質代謝、抗炎和改善胰島素抵抗的作用。臨床試驗中，使用Elafibranor治療的MASH患者肝臟脂肪含量有所降低，炎癥指標改善，部分患者肝纖維化程度緩解，但存在胃腸道不適等副作用，后續(xù)研發(fā)需進一步優(yōu)化以提高患者耐受性。
四、MASH藥物研發(fā)的未來展望
1.聯(lián)合治療成為趨勢。MASH發(fā)病機制復雜，單一靶點藥物難完全治愈。未來，聯(lián)合使用不同作用機制的藥物，實現(xiàn)多靶點協(xié)同治療將成提高療效的重要策略。如將GLP - 1受體激動劑與FXR激動劑聯(lián)合，既能調節(jié)代謝、減輕體重，又能改善膽汁酸代謝和肝臟微環(huán)境；將THR - β激動劑與FGF21激動劑聯(lián)合，綜合調節(jié)脂質代謝和能量消耗，有望取得更好治療效果。
2.精準醫(yī)療的發(fā)展。通過生物標志物篩選出對特定藥物更敏感的患者群體，實現(xiàn)精準治療。根據(jù)患者基因特征、代謝指標、肝臟病理特點等，為其選擇最適合的藥物和治療方案，提高治療有效性和安全性，減少不必要的藥物副作用，使治療更加個性化。
3.安全性與耐受性的優(yōu)化。研發(fā)人員將更加注重藥物的安全性和耐受性，通過優(yōu)化藥物結構、改進給藥方式等手段，減少藥物不良反應，提高患者用藥依從性。開發(fā)長效制劑，減少給藥頻率；尋找副作用更小的藥物靶點和作用機制，讓更多患者受益于新藥治療。
結語：
MASH藥物研發(fā)領域蓬勃發(fā)展，司美格魯肽的獲批只是新起點。隨著對MASH發(fā)病機制研究的深入，以及更多新藥的研發(fā)和臨床試驗推進，相信未來會有更多安全有效的新藥問世，為MASH患者帶來治愈希望，改變疾病治療格局，降低全球肝病的發(fā)病率和死亡率。
參考資料：
1. 司美格魯肽、Rezdiffra、替爾泊肽、Efimosfermin alfa、Elafibranor等藥物的臨床試驗數(shù)據(jù)報告。
2. 《新英格蘭醫(yī)學雜志》《柳葉刀》《The Lancet Gastroenterology & Hepatology》等期刊上關于MASH發(fā)病機制、藥物研發(fā)的論文。
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