近年來(lái)，空間組學(xué)蓬勃發(fā)展，空間組學(xué)技術(shù)的數(shù)量正不斷增加，然而，目前仍缺少一種能夠在高空間分辨率和覆蓋度下以非靶向方式定位組織中蛋白質(zhì)的空間組學(xué)工具。
2025年11月12日，西湖大學(xué)鄒貽龍團(tuán)隊(duì)與 Kiryl D. Piatkevich 團(tuán)隊(duì)合作（西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生王鳳翔、孫翠驥和吳天舒為論文共同第一作者），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：iPEX enables micrometre-resolution deep spatial proteomics via tissue expansion 的研究論文。
該研究成功開發(fā)了將基于水凝膠的蛋白質(zhì)錨定、組織膨脹與基質(zhì)輔助激光解吸/電離質(zhì)譜成像（MALDI-MSI）深度融合的新技術(shù)——iPEX（in situ imaging Proteomics via Expansion，基于膨脹的原位成像蛋白質(zhì)組學(xué)）。
該技術(shù)突破了傳統(tǒng)空間蛋白質(zhì)組學(xué)在分辨率和檢測(cè)靈敏度上的瓶頸，實(shí)現(xiàn)了在多種組織中以 1-5 微米有效像素尺寸、無(wú)偏、高通量地檢測(cè)數(shù)百至逾千種蛋白質(zhì)，為在單細(xì)胞及亞細(xì)胞水平解析蛋白質(zhì)的空間分布和功能提供了強(qiáng)大工具。將 iPEX 應(yīng)用于阿爾茨海默病小鼠模型，研究團(tuán)隊(duì)揭示了疾病早期發(fā)生的線粒體功能紊亂以及脂代謝關(guān)鍵酶 ACAA1 的下調(diào)驅(qū)動(dòng)長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸生物合成障礙，為神經(jīng)退行性疾病的早期分子事件提供了新穎見(jiàn)解。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種通過(guò)膨脹實(shí)現(xiàn)的原位成像蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)——iPEX，它將各向同性組織放大與基質(zhì)輔助激光解吸/電離質(zhì)譜成像（MALDI-MSI）相結(jié)合。iPEX 能夠提供可擴(kuò)展的空間分辨率，低至微米級(jí)，并且將蛋白質(zhì)鑒定的靈敏度大幅提高 10-100 倍。
iPEX 技術(shù)流程
以視網(wǎng)膜為模型，iPEX 實(shí)現(xiàn)了高精度的空間蛋白質(zhì)組圖譜構(gòu)建，單細(xì)胞層和細(xì)胞外結(jié)構(gòu)的可視化以及共定位蛋白質(zhì)的識(shí)別。此外，iPEX 還能夠輕松應(yīng)用于包括大腦、腸道、肝臟和類器官在內(nèi)的多種組織，在 1-5 微米的有效像素尺寸下檢測(cè)到 600-1500 種蛋白質(zhì)。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將 iPEX 應(yīng)用于描繪 5xFAD 阿爾茨海默病小鼠大腦的空間蛋白質(zhì)組圖譜，揭示了疾病早期發(fā)生的線粒體異常。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在年輕小鼠體內(nèi)，過(guò)氧化物酶體乙酰輔酶 A 酰基轉(zhuǎn)移酶 ACAA1A（其 N392S 突變體是阿爾茨海默病的單基因風(fēng)險(xiǎn)因素）的表達(dá)水平下降。ACAA1 基因缺失在多種細(xì)胞環(huán)境中阻斷了長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸（包括二十二碳六烯酸）的生物合成。這些脂質(zhì)組的改變，在過(guò)表達(dá)野生型 ACAA1 的細(xì)胞中得以恢復(fù)，但在過(guò)表達(dá) ACAA1(N392S) 的細(xì)胞中卻沒(méi)有恢復(fù)，這表明長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸的失調(diào)在神經(jīng)退行性病變的早期階段就發(fā)揮了作用。
這些結(jié)果共同表明，iPEX 技術(shù)能夠促進(jìn)以微米級(jí)分辨率進(jìn)行非靶向空間蛋白質(zhì)組學(xué)研究，適用于多種應(yīng)用。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09734-0
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