自免BTK抑制劑再迎利好消息。
11月10日，羅氏宣布，自免BTK抑制劑芬奈布魯替尼在復發(fā)型和原發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥患者中開展的兩項關鍵性RMS研究，首項研究已達到主要終點。
具體而言，在至少96周的治療期內，與特立氟胺相比，芬奈布魯替尼顯著降低了年化復發(fā)率。此外，評估芬奈布魯替尼與CD20單抗奧瑞珠單抗對比、用于治療原發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥患者的關鍵性III期FENtrepid研究，也達到了其主要終點。
雖然兩項研究的完整數據尚未公布，且該藥物的上市需待第二項RMS研究（FENhance1）在2026年上半年獲得結果后才能定論，但目前的成績之于自免BTK抑制劑領域，無疑又向前推進了一大步。
繼賽諾菲、諾華的BTK抑制劑相繼獲批，羅氏靠近成功，也預示著自免BTK抑制劑在2025年迎來了全面的勝利。
/ 01 / 勝利2025
對于自免BTK抑制劑來說，2025年顯然是全面告捷的一年。
首先，賽諾菲于8月底率先破局，其BTK抑制劑Rilzabrutinib獲FDA批準，正式用于治療原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP），成為全球首 個在自免領域獲批的BTK抑制劑。
此次獲批得益于其突破性療效。利扎布替尼的獲批基于LUNA3期臨床試驗結果：利扎布替尼組86名患者（占比65%）達到血小板應答反應，31名患者達到預設治療終點（安慰劑組為0）。同時，其良好的安全性及持續(xù)改善患者治療結局的表現，顯著優(yōu)于傳統治療方案。
其次，諾華緊隨其后送上“助攻”——瑞米布替尼片于10月1日獲FDA批準上市，用于治療接受H1抗組胺藥治療后仍有癥狀的成人慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）患者。盡管諾華在獲批時間上稍晚，但仍解鎖了“首 個”頭銜：它是首 個獲FDA批準用于治療CSU的BTK抑制劑。
諾華的突破同樣源于扎實的臨床數據支撐。CSU的癥狀會對患者的睡眠、工作及心理健康產生負面影響。目前，抗組胺藥是一線治療方案，但即便加大劑量，仍有超過一半的患者癥狀未得到控制。對于抗組胺藥應答不佳的患者，雖可選擇注射類治療方案，但僅有不到20%符合治療條件的患者接受了該治療。
而瑞米布替尼片的III期REMIX-1和REMIX-2臨床試驗結果顯示，對于在二代H1抗組胺藥治療下仍有癥狀的患者，瑞米布替尼片在治療第12周時，相較安慰劑，在瘙癢（ISS7）、風團（HSS7）及每周蕁麻疹活動度（UAS7）的基線變化方面均表現出優(yōu)效性。
羅氏的此次成功，更意味著自免BTK抑制劑在解鎖更多“首 個”適應癥的道路上再進一步——復發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS）、原發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥（PPMS）均為此前尚未被BTK抑制劑攻克的領域。
羅氏首席醫(yī)學官兼全球產品開發(fā)負責人Levi Garraway醫(yī)學博士表示：“芬奈布魯替尼顯著減少了RMS患者的復發(fā)次數，并減緩了PPMS患者的殘疾進展。這些前所未有的結果表明，芬奈布魯替尼有望成為RMS或PPMS患者的首 個高效口服療法，并躋身該疾病領域的頂尖藥物行列。”
從多款藥物接連獲批上市，且批量解鎖自免領域適應癥來看，自免BTK抑制劑此前面臨的相關質疑，也將被徹底消除。
/ 02 / 質疑被徹底消除
過去，無論是從機制延續(xù)性還是市場需求來看，自免領域都是BTK抑制劑跨界的“最優(yōu)選”。然而有關“BTK抑制劑治療自免疾病是否有效”的爭議，卻長期存在。
BTK抑制劑能夠治療腫瘤，核心原因是其可抑制新的B細胞生成，進而阻止疾病進展。
但有觀點認為，這一機制或許不適用于自身免疫性疾病。理由是，BTK抑制劑對已存在的B細胞無抑制作用，而現有病變的B細胞等免疫細胞，才是誘發(fā)自身免疫性疾病的核心因素。在此情況下，僅抑制新的B細胞生成，難免有“馬后炮”之嫌，“無效說”也由此產生。
盡管上述觀點并不確切，但BTK抑制劑此前在自免領域的臨床探索屢屢受挫，也讓市場不得不保持謹慎。
安全性問題是第一道“關卡”。
在血液瘤治療中，BTK抑制劑的出血、感染、心血管事件等不良事件，尚可通過密切監(jiān)測管控，但自免患者的用藥周期往往長達數年甚至數十年，任何微小的不良反應都可能在長期用藥中被放大，對患者健康造成潛在威脅。
從臨床實踐來看，肝毒性是最嚴峻的挑戰(zhàn)。
此前賽諾菲重金布局的另一款BTK抑制劑托萊布替尼，就因肝毒性問題被迫暫停臨床試驗；即便已獲批上市的利扎布替尼，FDA仍要求其上市后開展長期安全性監(jiān)測，重點關注肝腎功能及感染風險。
類似的安全性挑戰(zhàn)也出現在其他藥企的產品中：默沙東的埃沃布魯替尼在多發(fā)性硬化癥的關鍵臨床試驗中，因肝毒性被FDA叫停；基因泰克的芬奈布魯替尼在MS的2期臨床試驗中，同樣因發(fā)現肝損傷風險而暫停試驗。
第二重挑戰(zhàn)，則來自療效邊界的不確定性。
在系統性紅斑狼瘡的早期臨床嘗試中，芬奈布魯替尼的2期研究因未達到主要療效終點而終止。這也反映出，該病涉及多條免疫信號通路，僅靠抑制B細胞活化難以全面改善病情。
類風濕關節(jié)炎的情況類似。禮來收購的口服BTK抑制劑Poseltinib在臨床前模型中表現優(yōu)異，但在中重度RA患者的2期臨床試驗中，因未顯示出顯著療效而被迫終止。
更棘手的是，即便對于以B細胞活化為主要特征的干燥綜合征也有BTK抑制劑折戟——百時美施貴寶的BMS-986142在PSS的2期臨床試驗中，因療效不足早早叫停。
由于臨床失敗案例頻發(fā)，長期以來，BTK抑制劑在自免領域的應用價值，一直是行業(yè)爭議的焦點。
不過，隨著賽諾菲、諾華、羅氏相繼取得突破性進展，這一爭議將被徹底打破?？紤]到自免領域巨大的市場規(guī)模，自免BTK抑制劑勢必會熱鬧非凡。
/ 03 / 新爆點正在形成
當然，現在并不是終點。
對于BTK抑制劑這一后來者來說，自免領域早已強敵林立，需要面臨多靶點、多適應癥的激烈競爭。這也對藥企的競爭力提出了更高的要求。
今年3月10日，諾華正式啟動Remibrutinib對比度普利尤單抗治療CSU的頭對頭3期研究（RECLAIM）。這也預示了，在日益激烈的自免領域，BTK抑制劑需要在與當前市場中的強者，正面對壘中獲勝，才能擁有更大的競爭力。
這背后，可能需要從多個維度進行考量。分子設計上的差異化無疑是關鍵因素。如今的BTK抑制劑研發(fā)已推進至第三代，其設計核心是提升選擇性、降低長期毒性，以適應自免患者長期用藥的需求。
此外，適應癥的精準定位也是BTK抑制劑能否突圍的核心。這一點可以從Rilzabrutinib早期開發(fā)路徑中得到印證。
其首 個適應癥天皰瘡的3期PEGASUS試驗，因未達終點而被叫停。但賽諾菲并沒有放棄，而是將研發(fā)重點聚焦于與BTK通路高度相關的疾病類型，從而最大限度發(fā)揮藥物療效，并通過多線布局逐步收獲IPT適應癥及多項FDA孤兒藥認定資格。
Rilzabrutinib的例子也間接提醒行業(yè)，BTK抑制劑不能簡單的“廣撒網”，必須精準定位適合的疾病類型。
在這場全球競速中，國產力量也在加速跟進。作為極具潛力的賽道，自免領域的BTK抑制劑的競爭，注定值得持續(xù)關注。
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