慢性乙肝的功能性治愈是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的長期難題，感染者面臨終身服藥的困境。并且，乙型肝炎病毒（HBV）感染是最主要的肝癌致病因素之一。當(dāng)mRNA技術(shù)在新冠疫苗領(lǐng)域大放異彩后，業(yè)界始終期待其能破解慢性病毒感染的免疫耐受困局。
近日，成都威斯津生物自主研發(fā)的mRNA腫瘤治療疫苗WGc-0201已正式獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）簽發(fā)的臨床試驗(yàn)許可（IND）。它作為全球首 個HBV-mRNA治療性疫苗，不僅為乙肝治療帶來質(zhì)變可能，更勾勒出mRNA治療性疫苗的多元應(yīng)用藍(lán)圖。
1. WGc-0201的技術(shù)革新
已有研究證實(shí)，在宿主核小體的作用下，HBx蛋白可激活病毒基因的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制，進(jìn)而促進(jìn)HBV的持續(xù)感染。這為靶向治療策略的研發(fā)提供了新靶點(diǎn)。編碼HBx蛋白的mRNA疫苗WGc-0201已于2025年7月啟動1期臨床試驗(yàn)（臨床試驗(yàn)編號：NCT07051187），旨在評估其安全性與有效性。
WGc-0201的臨床前研究表明，該疫苗具有良好的安全性，能夠有效清除HBV DNA，降低血清及肝組織中的HBsAg（乙型肝炎表面抗原）水平，并可增強(qiáng)特異性T淋巴細(xì)胞的增殖。
WGc-0201的核心突破在于疫苗的抗原表達(dá)與遞送體系。mRNA序列的核心元件，對其編碼的蛋白或多肽最終表達(dá)量起著關(guān)鍵調(diào)控作用。威斯津生物搭建了機(jī)器深度學(xué)習(xí)平臺，該平臺可輔助優(yōu)化核酸序列設(shè)計，進(jìn)而提升目標(biāo)蛋白或多肽的表達(dá)效率，或增強(qiáng)其提呈效果。
更關(guān)鍵的是其遞送系統(tǒng)的升級，該疫苗采用可電離脂質(zhì)納米顆粒（LNP）載體，可激活針對HBV及其相關(guān)腫瘤的雙重免疫反應(yīng)，從而打破病毒驅(qū)動型腫瘤的免疫耐受，有望突破傳統(tǒng)療法對于腫瘤異質(zhì)性控制不足的局限。
圖1. 脂質(zhì)納米粒結(jié)構(gòu)（圖源：威斯津生物官網(wǎng)）
2. mRNA治療性疫苗在多領(lǐng)域開花
在慢性病毒感染領(lǐng)域，mRNA技術(shù)正全面滲透各類難治性感染治療。一款針對HIV的mRNA疫苗已獲得積極的1期臨床結(jié)果，其編碼病毒包膜蛋白三聚體，顯示出更優(yōu)的安全性[2]。
腫瘤領(lǐng)域更是mRNA治療性疫苗的主戰(zhàn)場。2024年，Moderna和默沙東的個性化新抗原mRNA疫苗V940（mRNA-4157）啟動3期臨床試驗(yàn)。其適應(yīng)癥包括皮膚鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等。
這種療法根據(jù)患者腫瘤DNA序列的獨(dú)特突變特征設(shè)計和制備定制的疫苗。在此前的2b期試驗(yàn)（NCT03897881）中，輔助mRNA-4157聯(lián)合帕博利珠單抗延長了切除高危黑色素瘤患者的無復(fù)發(fā)生存期，并顯示出可控的安全性。
BioNTech依托iNeST與FixVac兩大技術(shù)平臺展開布局。其中，BNT122屬于基于尿苷mRNA脂質(zhì)復(fù)合物（RNA–LPX）的個性化新抗原特異性免疫療法，其每條mRNA分子可編碼最多10個新抗原，總共能編碼多達(dá)20個新抗原。
圖2. BNT122的結(jié)構(gòu)和臨床試驗(yàn)設(shè)計（圖源：參考[3]）
在針對胰腺導(dǎo)管腺癌的1期臨床試驗(yàn)（NCT03289962）中，BNT122（又稱autogene cevumeran）展現(xiàn)出良好的耐受性。該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，71%的入組患者體內(nèi)出現(xiàn)了多表位新抗原特異性免疫反應(yīng)，且這種反應(yīng)在治療啟動后最長可維持23個月。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，對多種新抗原具有特異性的CD8+T細(xì)胞，在患者循環(huán)系統(tǒng)中所有CD8+T細(xì)胞的占比中位數(shù)達(dá)到7.3%，部分患者該占比甚至高達(dá)23%[3]。
mRNA技術(shù)的持續(xù)升級為治療性疫苗發(fā)展提供了核心動力。關(guān)鍵突破集中在三個維度：mRNA序列的化學(xué)修飾優(yōu)化降低免疫原性，新型LNP載體提升遞送效率，以及多抗原協(xié)同表達(dá)設(shè)計提升免疫應(yīng)答廣度。
結(jié)語
WGc-0201的設(shè)計理念為其他疾病的治療提供了可參考的技術(shù)范式。從病毒感染到腫瘤治療，從罕見病到自身免疫病，mRNA治療性疫苗前景廣闊。當(dāng)技術(shù)創(chuàng)新不再受制于傳統(tǒng)藥物的研發(fā)邏輯，mRNA技術(shù)正書寫著醫(yī)學(xué)治療的新篇章。
參考來源：
1. 威斯津生物官網(wǎng)
2. Parks, K. Rachael, et al. "Vaccination with mRNA-encoded membrane-anchored HIV envelope trimers elicited tier 2 neutralizing antibodies in a phase 1 clinical trial." Science translational medicine 17.809 (2025): eady6831.
3. Lopez, Juanita, et al. "Autogene cevumeran with or without atezolizumab in advanced solid tumors: a phase 1 trial." Nature medicine 31.1 (2025): 152-164.
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