近年來(lái)，鐵死亡（ferroptosis）作為一種有前景的抗腫瘤療法嶄露頭角。它主要是由細(xì)胞膜中多不飽和脂肪酸的氧化所驅(qū)動(dòng)，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化、膜破壞，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。除了直接殺傷腫瘤細(xì)胞外，鐵死亡通常還伴隨著損傷相關(guān)分子模式（DAMP）的釋放。這些 DAMP 可用作免疫原性分子模式，誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）成熟，從而進(jìn)一步有效增強(qiáng) T 細(xì)胞活化。
迄今為止，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了幾種典型的鐵死亡誘導(dǎo)策略，包括增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)的鐵離子含量、減少谷胱甘肽（GSH）的合成以及提高活性氧（ROS）的水平。但不幸的是，盡管這些相關(guān)的鐵死亡誘導(dǎo)劑能夠誘導(dǎo)鐵死亡，并產(chǎn)生具有免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）特征的免疫原性，從而增強(qiáng) T 細(xì)胞浸潤(rùn)，但腫瘤細(xì)胞中 PD-L1 表達(dá)的上調(diào)會(huì)阻礙細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的識(shí)別，最終導(dǎo)致免疫抑制。
因此，鐵死亡與免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（ICB）相結(jié)合，是一種有前景的癌癥協(xié)同策略。然而，但實(shí)體瘤的缺氧微環(huán)境，給鐵死亡誘導(dǎo)和免疫刺激的有效性帶來(lái)了重大挑戰(zhàn)。
2025 年 11 月 7 日，沈陽(yáng)藥科大學(xué)張申武教授、羅聰教授及深圳大學(xué)林靜教授團(tuán)隊(duì)合作，在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Fluorinated prodrug-engineered nano-remodeler relieves tumor hypoxia for dual-enhanced ferroptosis-immunotherapy 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種氟化前藥工程化納米重塑劑，其由二硫鍵連接的氟化前藥 JQ1（一種PD-L1抑制劑）和索拉非尼（Sor，一種鐵死亡誘導(dǎo)劑）精心共組裝而成。其通過(guò)增加缺氧實(shí)體瘤中的氧氣供應(yīng)，顯著提高了索拉非尼的鐵死亡誘導(dǎo)效率和抗腫瘤免疫原性，從而與 JQ1 產(chǎn)生高度協(xié)同的鐵死亡-免疫治療，在多種腫瘤模型中有效抑制了腫瘤生長(zhǎng)，且未出現(xiàn)明顯毒性。
鐵死亡被認(rèn)為是一種受調(diào)控的細(xì)胞死亡形式，其特征在于鐵依賴性的脂質(zhì)過(guò)氧化以及顯著的免疫原性。
然而，研究團(tuán)隊(duì)觀察到，實(shí)體瘤的缺氧腫瘤微環(huán)境嚴(yán)重限制了對(duì)鐵死亡的誘導(dǎo)和抗腫瘤免疫反應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)了 PD-L1 的表達(dá)，從而進(jìn)一步削弱了腫瘤免疫治療的效果。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種氟化前藥工程化納米重塑劑，來(lái)逆轉(zhuǎn)實(shí)體瘤中的缺氧和免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，以增強(qiáng)鐵死亡/免疫調(diào)節(jié)驅(qū)動(dòng)的抗腫瘤治療。這是一種還原敏感型藥物（FSSJ），其整合了含氟修飾、響應(yīng)模塊和 PD-L1 抑制劑，包含全氟辛酸、二硫鍵和 JQ1。與非含氟前藥（HSSJ）相比，F(xiàn)SSJ 能自發(fā)與索拉非尼（Sor）共組裝成相對(duì)穩(wěn)定的無(wú)載體納米藥物。同時(shí)，對(duì) DSPE-PEG2K 進(jìn)行修飾以形成納米組裝體（NA），以提高體外穩(wěn)定性。
該研究所制備的氟化前藥工程化納米重塑劑（FJSO NA）具有高氧溶解度。在腫瘤部位，由于低氧分壓，氧氣得以釋放，有助于緩解實(shí)體瘤中的缺氧狀態(tài)，下調(diào) PD-L1 表達(dá)，并提高鐵死亡的誘導(dǎo)效率和抗腫瘤免疫原性。此外，釋放的索拉非尼誘導(dǎo)腫瘤鐵死亡并引發(fā)免疫細(xì)胞死亡（ICD），從而與 JQ1 聯(lián)合產(chǎn)生了高度協(xié)同的鐵死亡-免疫治療（ferroptosis-immunotherapy）。
最終，該納米重塑劑在多種腫瘤模型中有效抑制了腫瘤生長(zhǎng)，且未出現(xiàn)明顯毒性。該研究為通過(guò)緩解實(shí)體瘤缺氧微環(huán)境以增強(qiáng)鐵死亡的抗腫瘤免疫療法開(kāi)辟了一個(gè)充滿希望的方向。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00500-2
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