提起流感，大家都不陌生。每年冬春季節(jié)，它總能掀起一波感染高峰，輕則咳嗽發(fā)燒，重則引發(fā)肺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至危及生命。全球范圍內(nèi)，流感的發(fā)病率和死亡率一直居高不下，對(duì)公共衛(wèi)生構(gòu)成巨大威脅。
目前，接種疫苗是預(yù)防流感的主要手段。它能有效幫助人體建立免疫屏障，減少重癥和死亡的發(fā)生。但疫苗也有明顯的 “短板”——無法完全阻斷病毒傳播。這意味著，即使接種了疫苗，仍有可能感染流感病毒，還可能將病毒傳染給他人。
此外，部分人群由于身體原因無法接種疫苗，或接種后無法產(chǎn)生足夠的免疫反應(yīng)，他們成為流感傳播中的高危群體。還有些人接種疫苗后，仍會(huì)出現(xiàn)突破性感染。這些現(xiàn)實(shí)問題，讓研究人員不得不尋找新的流感防治策略。
近年來，中和性單克隆抗體成為研究熱點(diǎn)。這種抗體能精準(zhǔn)識(shí)別并結(jié)合流感病毒的血凝素（HA）蛋白，阻止病毒侵入人體細(xì)胞，從而達(dá)到預(yù)防和治療的效果。但傳統(tǒng)的注射給藥方式，很難讓抗體在呼吸道形成有效的防護(hù)濃度，防護(hù)效果大打折扣。因此，探索更有效的給藥途徑，成為單克隆抗體用于流感防治的關(guān)鍵。
二、實(shí)驗(yàn) “主角” 登場(chǎng)：豬為何成為理想的流感模型？
要測(cè)試新的防治方案，離不開合適的動(dòng)物模型。以往的研究多采用小鼠、豚鼠等小動(dòng)物，但這些模型與人類的呼吸道結(jié)構(gòu)和生理特征差異較大，實(shí)驗(yàn)結(jié)果很難直接應(yīng)用于人類。
這次研究中，研究人員選擇了豬作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，這背后有充分的科學(xué)依據(jù)。首先，豬的呼吸道解剖結(jié)構(gòu)和生理功能與人類高度相似，尤其是肺部的結(jié)構(gòu)和呼吸模式，能很好地模擬人類感染流感后的病理變化。其次，豬是流感病毒的自然宿主之一，能感染多種亞型的流感病毒，感染后的癥狀和病毒傳播方式也與人類相近。
更重要的是，豬的體型較大，能進(jìn)行多種給藥方式的測(cè)試，也便于收集血液、鼻腔分泌物、支氣管肺泡灌洗液（BAL）等樣本，進(jìn)行精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)分析。這些優(yōu)勢(shì)讓豬成為連接小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類臨床試驗(yàn)的 “橋梁”，為研究提供了更可靠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
三、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：兩種感染模型，三種給藥方式大比拼
為了全面評(píng)估單克隆抗體的防護(hù)效果，研究人員設(shè)計(jì)了一系列嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)，主要包括兩種感染模型和三種給藥方式的對(duì)比。
（一）兩種感染模型：模擬不同傳播場(chǎng)景
直接感染模型：通過鼻腔直接給豬接種流感病毒（pH1N1），模擬人類被直接感染的場(chǎng)景。這種模型能快速觀察抗體對(duì)病毒復(fù)制和發(fā)病的抑制效果。
接觸感染模型：先讓 donor 豬感染流感病毒，再將其與 recipient 豬共同飼養(yǎng)，模擬人類在日常生活中的自然接觸傳播。這種模型更貼近真實(shí)的流感傳播場(chǎng)景，能評(píng)估抗體阻斷病毒傳播的實(shí)際效果。
研究人員還對(duì)接觸感染模型進(jìn)行了優(yōu)化，測(cè)試了 6 天、3 天和 2 天不同的共同飼養(yǎng)時(shí)間，最終確定 2-3 天的共同飼養(yǎng)時(shí)間就能讓所有未處理的 recipient 豬感染，為后續(xù)實(shí)驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。
（二）三種給藥方式：各顯神通
研究中使用的單克隆抗體為 2-12 C，它能精準(zhǔn)靶向 pH1N1 流感病毒的 HA 蛋白，中和能力強(qiáng)。三種給藥方式分別是：
靜脈注射（IV）：傳統(tǒng)的注射給藥方式，作為實(shí)驗(yàn)的陽性對(duì)照。
鼻腔霧化（MAD）：通過黏膜霧化裝置將抗體噴入鼻腔，讓抗體直接作用于呼吸道黏膜。
氣溶膠（VMN）：通過振動(dòng)網(wǎng)霧化器將抗體制成氣溶膠，讓豬吸入，抗體能更均勻地分布在整個(gè)呼吸道。
（三）實(shí)驗(yàn)分組與檢測(cè)指標(biāo)
實(shí)驗(yàn)共分為 7 組，分別測(cè)試不同給藥劑量、給藥方式和感染條件下的效果。主要檢測(cè)指標(biāo)包括：肺部病理損傷程度、鼻腔病毒脫落量、支氣管肺泡灌洗液和肺組織中的病毒載量，以及血清和支氣管肺泡灌洗液中的抗體濃度和中和活性。
四、實(shí)驗(yàn)結(jié)果：氣溶膠給藥表現(xiàn)亮眼，阻斷傳播效果顯著
經(jīng)過一系列實(shí)驗(yàn)，研究人員得出了令人振奮的結(jié)果，不同給藥方式在兩種感染模型中表現(xiàn)各有優(yōu)劣。
（一）直接感染模型：靜脈注射效果最佳
在直接感染模型中，靜脈注射 2-12 C 抗體（15 mg/kg 或 25 mg/kg）能最大 程度地減少鼻腔病毒脫落，顯著降低肺部的病毒載量和病理損傷。即使病毒沒有完全被清除，但肺部的病變幾乎完全消失，保護(hù)效果十分顯著。
氣溶膠給藥（VMN）也表現(xiàn)出較好的效果，能顯著降低肺部病毒載量和病理損傷，但對(duì)鼻腔病毒脫落的抑制效果不如靜脈注射。鼻腔霧化（MAD）的效果相對(duì)較弱，僅在感染后第 1 天能減少鼻腔病毒脫落，后續(xù)效果不明顯，這可能與抗體被鼻腔黏膜快速清除有關(guān)。
不同給藥方式對(duì)直接感染豬的肺部病理影響（圖 1）
注：圖中展示了不同給藥組（MAD、VMN、IV）與對(duì)照組的肺部大體病理、組織病理、NP 免疫組化和病理評(píng)分，可見 2-12 C 處理組的肺部損傷明顯減輕。
（二）接觸感染模型：氣溶膠與靜脈注射同樣高效
在更貼近真實(shí)傳播場(chǎng)景的接觸感染模型中，結(jié)果發(fā)生了有趣的變化。靜脈注射抗體依然表現(xiàn)出 100% 的保護(hù)效果，接受治療的豬沒有出現(xiàn)任何感染癥狀，鼻腔中也未檢測(cè)到病毒。
令人驚喜的是，氣溶膠給藥（VMN）經(jīng)過兩次給藥后，保護(hù)效果與靜脈注射相當(dāng)。接受氣溶膠治療的豬，同樣沒有出現(xiàn)肺部病理損傷，也未檢測(cè)到病毒傳播。而鼻腔霧化（MAD）的效果稍弱，5 頭豬中有 2 頭出現(xiàn)了病毒脫落，說明仍有傳播風(fēng)險(xiǎn)。
不同給藥方式在接觸感染模型中的病毒脫落情況（圖 5）
注：圖中顯示了對(duì)照組、MAD 組、VMN 組和 IV 組 recipient 豬的鼻腔病毒脫落量，可見 VMN 組和 IV 組幾乎沒有病毒脫落，MAD 組有部分豬出現(xiàn)病毒脫落。
（三）關(guān)鍵數(shù)據(jù)：抗體濃度與保護(hù)效果的關(guān)聯(lián)
研究還發(fā)現(xiàn)，血清中 2-12 C 抗體濃度達(dá)到約 80 μg/mL 時(shí)，就能有效阻斷接觸感染模型中的病毒傳播。而支氣管肺泡灌洗液中抗體濃度達(dá)到約 0.3 μg/mL 時(shí)，也能發(fā)揮保護(hù)作用。這一數(shù)據(jù)為后續(xù)的臨床應(yīng)用提供了重要的參考依據(jù)。
不同實(shí)驗(yàn)分組的關(guān)鍵數(shù)據(jù)對(duì)比（表 1）[來源：npj Vaccines | (2025) 10:226]
注：表格匯總了不同實(shí)驗(yàn)分組中，各給藥方式對(duì)肺部病理、病毒載量和抗體滴度的影響，數(shù)據(jù)以平均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)誤（SEM）表示，顯著程度用 * 標(biāo)注（*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001）。
（四）病毒傳播閾值：10? PFU 即可實(shí)現(xiàn)有效傳播
研究還探索了流感病毒傳播的閾值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng) donor 豬感染劑量達(dá)到 10? PFU 時(shí)，就能在 2 天內(nèi)將病毒傳播給 recipient 豬。而經(jīng)過 2-12 C 抗體治療的 donor 豬，即使感染了高劑量（10? PFU）的病毒，也不會(huì)將病毒傳播給他人，說明抗體能有效降低病毒脫落量，阻斷傳播鏈。
不同感染劑量對(duì)病毒傳播的影響（圖 6）
注：圖中展示了不同感染劑量（10? PFU、10? PFU、103 PFU）的 donor 豬對(duì) recipient 豬的感染情況，以及抗體治療對(duì)傳播的阻斷效果。
五、研究意義：為流感防治提供新方向，氣溶膠給藥前景廣闊
這項(xiàng)研究的結(jié)果具有重要的臨床意義和應(yīng)用價(jià)值，為流感防治帶來了多個(gè)突破。
首先，建立了穩(wěn)定可靠的豬流感模型，尤其是接觸感染模型，為后續(xù)流感防治藥物的研發(fā)和測(cè)試提供了理想的平臺(tái)。該模型能更真實(shí)地模擬人類流感的傳播場(chǎng)景，讓實(shí)驗(yàn)結(jié)果更具參考價(jià)值。
其次，證實(shí)了氣溶膠給藥方式的有效性。與傳統(tǒng)的靜脈注射相比，氣溶膠給藥無需打針，只需通過吸入即可完成，操作更便捷，患者依從性更高。對(duì)于老人、兒童等不便注射的人群，以及大規(guī)模的公共衛(wèi)生防控場(chǎng)景，氣溶膠給藥具有明顯的優(yōu)勢(shì)。
此外，研究還確定了單克隆抗體發(fā)揮保護(hù)作用的有效濃度，為后續(xù)臨床用藥劑量的制定提供了科學(xué)依據(jù)。同時(shí)，證實(shí)了單克隆抗體不僅能預(yù)防感染，還能有效阻斷病毒傳播，為控制流感疫情的蔓延提供了新的手段。
當(dāng)然，這項(xiàng)研究也為后續(xù)的研究指明了方向。未來，研究人員將進(jìn)一步優(yōu)化抗體的配方，提高其在呼吸道的穩(wěn)定性和停留時(shí)間；同時(shí)，擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)范圍，測(cè)試抗體對(duì)不同亞型流感病毒的防護(hù)效果，推動(dòng)其早日進(jìn)入臨床試驗(yàn)，為人類流感防治貢獻(xiàn)力量。
流感的防治是一場(chǎng)持久戰(zhàn)，而這項(xiàng)研究讓我們看到了新的希望。相信在不久的將來，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，氣溶膠抗體等新型防治手段將走進(jìn)我們的生活，幫助我們更好地抵御流感病毒的侵襲。
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