十八年前，筆者的導(dǎo)師在耶魯實(shí)驗(yàn)室嘗試用早期PROTAC“擊碎”KRAS，這在當(dāng)時(shí)幾乎是“天方夜譚”。分子笨重、通透性差，實(shí)驗(yàn)結(jié)果始終令人沮喪，但這段探索是對(duì)“不可成藥”堡壘的第一次沖擊。
時(shí)間快進(jìn)十八年。今年德國(guó)柏林ESMO年會(huì)上，周愛萍教授團(tuán)隊(duì)公布GFH375治療KRAS（G12D）突變胰腺癌的1/2期試驗(yàn)，交出驚艷答卷：
整體人群（N=59）：ORR 40.7%，DCR 96.7%。
二線治療（N=12）：ORR 58.3%，DCR 100%。
三線及以上（N=47）：ORR 36.2%。
中位PFS整體5.52個(gè)月，二線尚未達(dá)到（NR）。
相比泛KRAS抑制劑RMC-6236在同類患者ORR僅35%，GFH375在二線的58.3%緩解率甚至接近G12C抑制劑在NSCLC中的首秀水平（36-43%）。這對(duì)胰腺癌而言，是里程碑式突破。
三個(gè)兄弟，三種命運(yùn)
要理解KRAS（G12D）的新藥挑戰(zhàn),不妨先看看它與兩個(gè)"兄弟"：KRAS（G12C）和KRAS（G12V）的對(duì)比。
圖1：揭秘RMC-4998:用"分子膠水"困住癌癥突變蛋白KRAS（G12C）激活態(tài)
圖片來(lái)源：Science論文10.1126/science.adg9652
KRAS（G12C）
甘氨酸變成半胱氨酸，巰基成為完美“把手”，共價(jià)抑制劑鎖定非活性狀態(tài)。索托拉西布和阿達(dá)格拉西布在NSCLC中ORR達(dá)36-43%，但在結(jié)直腸癌中僅10-20%，耐藥問題也浮現(xiàn)。
KRAS（G12D）
甘氨酸換成天冬氨酸，鎖定活性構(gòu)象，幾乎永久“開機(jī)”。無(wú)半胱氨酸，傳統(tǒng)共價(jià)策略失效?？茖W(xué)家們探索三條路：
雙態(tài)抑制劑（如MRTX1133、AZD0022）：無(wú)論GTP或GDP狀態(tài)均能結(jié)合。
分子膠水（如RMC-9805）：借助Cyclophilin A形成三元復(fù)合物。
蛋白降解劑（如ASP3082）：通過(guò)PROTAC技術(shù)直接降解KRAS。
早期臨床ORR多在8%左右，但證明了“可行性”。
KRAS（G12V）
胰腺癌第二常見突變（約30%），暫無(wú)專屬抑制劑。現(xiàn)階段主要依賴泛RAS抑制劑，如RMC-6236，ORR約36%。
圖2：從"專屬武器"到"通用彈藥"：一圖看懂KRAS藥物的進(jìn)化史（點(diǎn)擊查看大圖）
圖片來(lái)源：23年論文Nature(2023)
群雄逐鹿：KRAS（G12D）藥物一覽
讓我們近距離看看這場(chǎng)競(jìng)賽的主要選手，目前已進(jìn)入臨床的KRAS（G12D）特異性抑制劑整理在下表中：
數(shù)據(jù)來(lái)源：公開數(shù)據(jù)整理（如有錯(cuò)誤請(qǐng)指正，點(diǎn)擊查看大圖）
從上表中我們具體分析三個(gè)非共價(jià)雙態(tài)抑制劑案例。
MRTX1133：先驅(qū)者的教訓(xùn)
Mirati公司的MRTX1133曾被寄予厚望。這個(gè)分子在臨床前展現(xiàn)了驚人的活性：在胰腺癌、肺癌和結(jié)腸癌模型中誘導(dǎo)腫瘤完全消退。
它的設(shè)計(jì)理念很清晰：非共價(jià)但高特異性地結(jié)合KRAS（G12D）的Switch-II口袋，無(wú)論活性態(tài)還是非活性態(tài)一網(wǎng)打盡。2023年初FDA批準(zhǔn)了MRTX1133的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。但好景不長(zhǎng)2025年第一季度，Mirati宣布因?yàn)?quot;配方和藥代動(dòng)力學(xué)挑戰(zhàn)"終止了這個(gè)項(xiàng)目。問題出在口服生物利用度上:藥物在不同患者體內(nèi)的暴露量變化太大，難以達(dá)到穩(wěn)定的治療濃度。
MRTX1133的失敗是個(gè)警鐘,對(duì)于KRAS這樣的胞內(nèi)靶點(diǎn)，光有強(qiáng)效的體外活性還不夠，如何讓藥物穩(wěn)定、可預(yù)測(cè)地到達(dá)腫瘤細(xì)胞才是關(guān)鍵。
圖3：可口服的KRAS（G12D）抑制劑9號(hào)化合物設(shè)計(jì)思路及結(jié)構(gòu)
圖片來(lái)源：ACS論文 10.1021/acsomega.3c00329
AZD0022：優(yōu)化后的接棒者
2024年底至2025年初，阿斯利康通過(guò)授權(quán)合作獲得了AZD0022（由上海祐森健恒公司開發(fā)），并迅速推進(jìn)臨床研究。該分子在保留雙態(tài)結(jié)合能力的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)優(yōu)化了口服吸收和半衰期。在小鼠、大鼠和犬的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，AZD0022展現(xiàn)出良好的口服暴露和較長(zhǎng)的半衰期。在結(jié)腸癌和胰腺癌模型中，AZD0022聯(lián)合EGFR抗體西妥昔單抗可誘導(dǎo)持續(xù)的腫瘤消退。
KRAS突變通常使腫瘤對(duì)EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥，但先用KRAS抑制劑“解除武裝”，再封鎖EGFR通路，有望產(chǎn)生協(xié)同療效。2025年，AZD0022啟動(dòng)ALAFOSS-01臨床試驗(yàn)（NCT06599502），納入攜帶G12D突變的實(shí)體瘤患者。雖然療效數(shù)據(jù)尚未公布，但在AACR 2025年會(huì)上，AZD0022被列為“地平線新藥”，顯示出業(yè)界的高度期待。
圖4：KRAS藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)化路線（點(diǎn)擊查看大圖）
圖片來(lái)源：南方科大Molecular Cance綜述(2025)
GFH375：療效突破的黑馬
GFH375（VS-7375）是勁方醫(yī)藥與Verastem聯(lián)合開發(fā)的非共價(jià)、雙態(tài)抑制劑，其設(shè)計(jì)理念充分吸取了前人的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。所謂"雙態(tài)結(jié)合"，是指無(wú)論KRAS處于活性態(tài)（GTP結(jié)合）還是非活性態(tài)（GDP結(jié)合），GFH375都能緊密抓住Switch-II口袋，實(shí)現(xiàn)全周期的靶點(diǎn)覆蓋，這種"通殺"策略避免了腫瘤在不同狀態(tài)間切換而產(chǎn)生的逃逸機(jī)會(huì)。
更關(guān)鍵的是，在MRTX1133失敗原因的基礎(chǔ)上，GFH375在藥代動(dòng)力學(xué)上進(jìn)行了針對(duì)性優(yōu)化，在小鼠、大鼠、犬的臨床前研究中展現(xiàn)出良好的口服暴露和半衰期，確保了"體外強(qiáng)，體內(nèi)也強(qiáng)"的一致性。這種從分子設(shè)計(jì)到藥代優(yōu)化的全鏈條考量，正是GFH375能夠后來(lái)居上的技術(shù)基礎(chǔ)。
2026年上半年，Verastem團(tuán)隊(duì)計(jì)劃公布包括聯(lián)合治療在內(nèi)的中期數(shù)據(jù)，屆時(shí)我們將看到GFH375與化療、EGFR抗體的協(xié)同效應(yīng)；如果二線的58.3%緩解率能夠在更大樣本中得到確認(rèn)，并伴隨持久的PFS和總生存期（OS）獲益，GFH375有望成為PDAC領(lǐng)域首 個(gè)G12D特異性獲批藥物，改寫"癌中之王"的治療格局。對(duì)于那些攜帶G12D突變、在傳統(tǒng)治療下預(yù)后黯淡的患者而言，這匹"黑馬"或許正是他們期待已久的希望之光。
圖5：GFG375"雙態(tài)通殺"的KRAS(G12D)抑制劑AACR海報(bào)（點(diǎn)擊查看大圖）
圖片來(lái)源：VERASTEM官網(wǎng)
ASP3082與RMC-9805：降解KRAS探索
如果說(shuō)上述藥物都是"抑制"KRAS的功能，那么Astellas的ASP3082則選擇"消滅"它。其乃是一個(gè)PROTAC:一端結(jié)合KRAS（G12D），另一端招募E3泛素連接酶，把突變蛋白標(biāo)記上"死亡標(biāo)簽"，送往蛋白酶體降解。
理論上，這種策略有個(gè)優(yōu)勢(shì)：不管KRAS處于什么狀態(tài)、有什么伴侶蛋白，只要蛋白質(zhì)本身消失了，所有問題迎刃而解。2024年ESMO會(huì)議上，Astellas報(bào)告了ASP3082一期試驗(yàn)的初步結(jié)果：在65名可評(píng)估患者中，5人出現(xiàn)部分緩解（ORR 8%），胰腺癌亞組有一些未確認(rèn)的應(yīng)答。安全性方面，即使在相對(duì)高劑量（10-600mg/周）也可接受，患者樣本中確實(shí)檢測(cè)到了KRAS蛋白的降解。
8%的緩解率雖不足以讓人興奮，但這是"概念驗(yàn)證"，KRAS（G12D）確實(shí)可以被降解，而且有臨床獲益的跡象。Astellas正在開發(fā)第二代降解劑ASP4396，并考慮聯(lián)合用藥方案。對(duì)于這個(gè)全新的藥物模式，我們或許需要更多耐心。
而Revolution公司的分子膠水RMC-9805（Zoldonrasib）同時(shí)結(jié)合活性態(tài)（GTP結(jié)合）的KRAS（G12D）突變蛋白和細(xì)胞內(nèi)天然存在的親環(huán)素A（Cyclophilin A，CypA）蛋白，三方形成穩(wěn)定的復(fù)合物。
這個(gè)復(fù)合物就像一把鎖，將處于"開機(jī)"狀態(tài)的KRAS牢牢困住，使其無(wú)法與下游效應(yīng)分子RAF結(jié)合，從而斬?cái)嗔苏麠lMAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路。這種"借力打力"的策略已在臨床中得到驗(yàn)證：在AACR 2025會(huì)議上公布的數(shù)據(jù)顯示，RMC-9805在經(jīng)治的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中達(dá)到了令人矚目的61%客觀緩解率（ORR），這一數(shù)字甚至超過(guò)了許多已獲批靶向藥物的表現(xiàn)。
而在胰腺癌（PDAC）這座"堅(jiān)城"中，ENA 2024會(huì)議披露的數(shù)據(jù)也顯示了30%的ORR，證實(shí)了該藥物在兩大KRAS（G12D）突變"堡壘"中均具備實(shí)戰(zhàn)能力。更值得期待的是，基于臨床前研究發(fā)現(xiàn)KRAS抑制能讓免疫"冷"腫瘤變"熱"（增加T細(xì)胞浸潤(rùn)），Revolution正積極推進(jìn)RMC-9805與PD-1抑制劑的聯(lián)合試驗(yàn)，試圖實(shí)現(xiàn)"解鎖免疫+精準(zhǔn)打擊"的雙重效應(yīng)?？傊鞍捉到鈩┑某霈F(xiàn)已經(jīng)為"不可成藥"靶點(diǎn)的開發(fā)打開了全新視野：不一定要直接關(guān)閉KRAS，也可以通過(guò)巧妙的"第三方介入"讓它失去作用。
圖6：KRAS（G12D）抑制劑藥物研發(fā)的格局（點(diǎn)擊查看大圖）
圖片來(lái)源：勁方官網(wǎng)
KRAS聯(lián)合療法正成為新趨勢(shì)
在結(jié)直腸癌中，KRAS突變導(dǎo)致EGFR單抗失效，但先抑制KRAS再封鎖EGFR，有望恢復(fù)療效。
KRAS抑制后，腫瘤微環(huán)境改善，T細(xì)胞浸潤(rùn)增加，為與PD-1抑制劑聯(lián)合提供了可能。
此外，SHP2、SOS1等通路抑制劑也在嘗試與KRAS藥物聯(lián)用，形成“雙重保障”。
在胰腺癌中，F(xiàn)OLFIRINOX或吉西他濱聯(lián)合KRAS抑制劑可提升療效，但聯(lián)合用藥仍需權(quán)衡毒性疊加，最佳組合尚待臨床驗(yàn)證。在結(jié)直腸癌中，KRAS突變使EGFR單抗失效，但先抑制KRAS再封鎖EGFR，有望恢復(fù)療效。
KRAS抑制后，腫瘤微環(huán)境可能改善，T細(xì)胞浸潤(rùn)增加，為與PD-1抑制劑聯(lián)合提供依據(jù)。
SHP2、SOS1等通路抑制劑也在嘗試與KRAS藥物聯(lián)用，形成“雙保險(xiǎn)”。
在胰腺癌中，F(xiàn)OLFIRINOX或吉西他濱聯(lián)合KRAS抑制劑可增強(qiáng)療效。
不過(guò)，聯(lián)合用藥需權(quán)衡毒性疊加，最佳組合仍待臨床驗(yàn)證。
目前，G12D仍在“序章”，但GFH375的58.3%緩解率讓人看到希望。從8%到58.3%，我們用了兩年；從58.3%到治愈，或許還需十年，但方向已明確，患者已經(jīng)看見曙光，這就是醫(yī)藥創(chuàng)新最動(dòng)人的地方。
圖7：KRAS臨床藥物結(jié)構(gòu)一覽2025版（點(diǎn)擊查看大圖）
圖片來(lái)源：Chris De Savi社交媒體
寫在最后
胰腺癌，這位"癌中之王"的全球五年生存率仍不足10%，這意味著，100個(gè)患者中，只有不到10個(gè)人能看到第五個(gè)春天。在這樣殘酷的現(xiàn)實(shí)面前，任何能帶來(lái)哪怕幾個(gè)月生存延長(zhǎng)的藥物，都會(huì)被患者和家屬視為"最后的稻草"。
阿斯利康、禮來(lái)等傳統(tǒng)巨頭的入局，帶來(lái)的不僅是資本與資源，更是對(duì)這個(gè)方向的信心背書；而Revolution Medicines、Astellas等創(chuàng)新公司，則以分子膠水與蛋白降解的全新策略站上了技術(shù)前沿。Mirati被BMS收購(gòu)、拜耳高價(jià)并購(gòu)Kumquat的G12D管線——這些交易背后，是一個(gè)共識(shí)：哪怕尚無(wú)人體數(shù)據(jù)，只要機(jī)制獨(dú)特、方向正確，就足以撬動(dòng)資本與信心。
對(duì)生物醫(yī)藥投資者而言，未來(lái)兩三年將是成敗分明的"收獲期"：成功者估值倍增，失敗者被市場(chǎng)淘汰。但對(duì)患者而言，這不是一場(chǎng)投資游戲，而是與死神的賽跑，每一天的等待，都可能意味著一個(gè)家庭的破碎。
圖8：胰腺癌市場(chǎng)規(guī)模及勁方醫(yī)藥靶點(diǎn)布局（點(diǎn)擊查看大圖）
圖片來(lái)源：勁方官網(wǎng)
2021年，第一個(gè)KRAS抑制劑獲批時(shí)，《Nature》評(píng)論用了一個(gè)詞——"終于（Finally）"。那是40年等待后的釋然，是無(wú)數(shù)科學(xué)家前赴后繼、無(wú)數(shù)患者用生命鋪就的道路。如今，我們正站在G12D突破的門檻。不同的是，這一次我們擁有更精確的結(jié)構(gòu)解析、更成熟的藥代優(yōu)化、更大膽的分子設(shè)計(jì)。
從Mirati的挫折到阿斯利康的接棒，從Revolution的分子膠水到Astellas的蛋白降解，每一步都在拓寬"可藥化"的疆界。而以GFH375為代表的"非共價(jià)、靶向ON/OFF雙態(tài)"策略，正在用58.3%的二線緩解率告訴世界：這一次，我們不用再等40年。對(duì)于那些攜帶G12D突變、在傳統(tǒng)治療下命懸一線的患者，這些臨床試驗(yàn)不只是數(shù)據(jù)，而是正在成形的希望。他們不關(guān)心ORR是40%還是60%，他們只想知道：這個(gè)藥，能不能讓我多陪孩子過(guò)一個(gè)生日？能不能讓我看到女兒出嫁？能不能讓我再和老伴兒去一次海邊？
不積跬步，無(wú)以至千里；不積小流，無(wú)以成江海。從G12C到G12D，從肺癌到胰腺癌，從單藥到聯(lián)合：KRAS靶向治療的"黃金時(shí)代"才剛剛開始。而每一個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、每一次分子機(jī)制解析、每一位患者的生命延續(xù)，都是對(duì)下一代研究者最 好 的激勵(lì)。種子已經(jīng)播下，收獲還在路上。讓我們繼續(xù)耕耘，為更多患者點(diǎn)亮希望之光。
參考資料
1. 首 個(gè)口服KRAS G12D抑制劑前藥的發(fā)現(xiàn)。論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsomega.3c0032910.1021/acsomega.3c00329
2. 中國(guó)海洋大學(xué)報(bào)道設(shè)計(jì)合成靶向KRAS G12D降解劑。論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c01034
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