上文中，我們介紹了中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的TLR4/NF-κB 信號(hào)通路、NLRP3 信號(hào)通路和JAK/STAT3 信號(hào)通路，本文將繼續(xù)介紹中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的PI3K/Akt 信號(hào)通路、AMPK/m-TOR 信號(hào)通路、Notch 信號(hào)通路、以及其他相關(guān)信號(hào)通路。

4、PI3K/Akt 信號(hào)通路

PI3K/Akt信號(hào)通路主要由PI3K和Akt組成，該通路異常激活會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、凋亡的發(fā)生，在UC的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。PI3K能夠通過(guò)生成磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）與細(xì)胞內(nèi)的磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（PDK1）和Akt結(jié)合，從而激活A(yù)kt。Akt是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的中心節(jié)點(diǎn)，其通過(guò)磷酸化多個(gè)下游靶蛋白，如 mTOR、FOXO 轉(zhuǎn)錄因子、糖原合成酶激酶 3（GSK3）、Bcl-2家族成員、NF-κB等來(lái)調(diào)節(jié)炎癥、細(xì)胞凋亡和增殖。此外，PI3K/Akt信號(hào)通路的異常激活被證明可以增強(qiáng)促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的表達(dá)和分泌。

黃芪具有補(bǔ)氣升陽(yáng)之功，黃芪甲苷Ⅳ是從豆科植物黃芪中提取出的天然皂苷類化合物，已被證明具有抗炎、增強(qiáng)免疫力等多重藥理作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷Ⅳ可抑制PI3K/AKT通路活性，恢復(fù)腸道微生物群多樣性，降低腸黏膜通透性，促進(jìn)腸黏膜屏障功能的恢復(fù)。芍藥苷是毛茛科芍藥中主要的糖苷類化合物之一，研究發(fā)現(xiàn)芍藥苷可調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR通路的激活，促進(jìn)UC小鼠腸道干細(xì)胞分化與再生，并提高LPS誘導(dǎo)的IEC-6細(xì)胞的修復(fù)能力，進(jìn)而促進(jìn)腸黏膜炎癥損傷的修復(fù)。氧化苦參堿是豆科植物苦參中的主要生物堿成分，研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可抑制PI3K/AKT通路激活，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，減少Th1和Th17細(xì)胞的生成，降低TNF-α、IL-1β、IL-6等多種促炎因子的表達(dá)，緩解結(jié)腸免疫炎癥反應(yīng)。

葵潔元湯由黃芩、白芍、甘草、當(dāng)歸、大黃、黃連、木香、白術(shù)、茯苓、檳榔等藥物組成，具有清熱利濕的功效。研究發(fā)現(xiàn)，葵潔元湯可通過(guò)抑制TLR4/PI3K/AKT/NF-κB通路，減少TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子釋放，促進(jìn)SOD、CAT、GSPx等抗氧化酶生成，恢復(fù)腸黏膜屏障損傷。人參敗毒散由柴胡、甘草、桔梗、人參、川芎、茯苓、枳殼、前胡、羌活、獨(dú)活等藥物組成，具有益氣解表，散風(fēng)祛濕之功。人參敗毒散可減輕UC大鼠的結(jié)腸炎癥損傷，下調(diào)PI3K、AKT、NF-κB等蛋白磷酸化水平，表明人參敗毒散通過(guò)抑制PI3K/Akt/NF-κB通路的活性緩解結(jié)腸免疫損傷。黃芩湯由黃芩、甘草、芍藥、大棗等藥物組成，有清熱止痢，和中止痛之功。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芩湯可抑制Ras/PI3K/Akt/HIF-1a通路，下調(diào)TLR4、GPCR、iNOS、CXCL10、IL-1β、IL-6等蛋白表達(dá)水平，恢復(fù)腸道微生物群多樣性，緩解腸黏膜炎癥反應(yīng)。薏苡附子敗醬湯由薏苡仁、附子、敗醬草等藥物組成，具有排膿消腫的功效。研究發(fā)現(xiàn)薏苡附子敗醬湯可減少TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子的生成，下調(diào)TLR4、p-PI3K、p-Akt、p-IκBα、p-p65等蛋白表達(dá)水平，表明薏苡附子敗醬湯可抑制TLR4/PI3K/AKT/NF-κB通路活性，進(jìn)而降低DSS誘導(dǎo)UC小鼠結(jié)腸炎癥反應(yīng)。

5、AMPK/m-TOR 信號(hào)通路

調(diào)控 AMPK 信號(hào)通路的表達(dá)可作為一種治療 UC的有效手段，其作用機(jī)理是通過(guò)加速自噬、減輕應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)結(jié)腸黏膜修復(fù)。AMP活化蛋白激酶（AMPK）是以異源三聚體復(fù)合物形式存在的絲氨酸/蘇氨酸能量感應(yīng)激酶，廣泛參與細(xì)胞發(fā)育、分化、代謝和免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)過(guò)程，并影響著多種關(guān)鍵酶和轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的合成與表達(dá)。AMPK 的激活可影響自噬，通過(guò)促進(jìn) Ser467、Ser555、Thr574 和 Ser637 的磷酸化來(lái)增加 ULK1 的活性，增大自噬的膜域及增強(qiáng)自噬體-溶酶體融合，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。此外，AMPK亦參與維持細(xì)胞能量平衡，調(diào)節(jié) ATP 的生成。研究表明，功能性自噬對(duì)于 TNF誘導(dǎo)的腸上皮因子凋亡至關(guān)重要，通過(guò)調(diào)動(dòng) MAPK1/ERK2-MAPK3/ERK1通路的激活及抗TNF誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化，從而更充分地激活自噬水平，起到減輕結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡的作用。另一項(xiàng)研究證實(shí)，活化的AMPK信號(hào)通路可以通過(guò)抑制雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物 1（mammalian target of rapamycin1，MTORC1）來(lái)調(diào)節(jié)自噬的啟動(dòng)，最終發(fā)揮保護(hù)腸上皮黏膜的作用。

黃柏性味苦寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效，黃柏堿是從蕓香科植物黃柏中提取出的一種生物堿，已被證明有抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用。研究發(fā)現(xiàn)黃柏堿可提升AMPK的磷酸化水平和LC3Ⅱ蛋白的表達(dá)水平，下調(diào)mTOR磷酸化水平和LC3-I蛋白表達(dá)水平，表明黃柏堿通過(guò)調(diào)控AMPK/mTOR通路，恢復(fù)腸道微生物穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)自噬，緩解UC小鼠腸道免疫損傷。穿山龍性味苦平，有舒筋活絡(luò)，祛風(fēng)止痛之功，薯蕷皂苷是從薯蕷科植物根莖中提取出的一種皂苷類化合物，具有降糖、抗炎、抗氧化、抗癌等多種藥理作用。薯蕷皂苷可調(diào)控AMPK/mTOR通路，上調(diào)GSH、SOD等抗氧化酶活性，以及Beclin-1、LC3-II、ATG5等自噬相關(guān)蛋白表達(dá)水平，緩解炎癥損傷。

淫羊藿多糖是小檗科植物淫羊藿的主要活性成分，有調(diào)節(jié)免疫力、抗腫瘤、抗氧化等作用。研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿多糖可促進(jìn)AMPKα磷酸化，抑制mTOR磷酸化水平，上調(diào)Beclin-1、LC3-II等蛋白表達(dá)水平，說(shuō)明淫羊藿多糖通過(guò)調(diào)控AMPK/mTOR通路，促進(jìn)自噬水平，抑制炎癥反應(yīng)。白頭翁湯由白頭翁、黃連、黃柏、秦皮等藥物組成，具有清熱解毒，涼血止痢的功效。研究發(fā)現(xiàn)白頭翁湯可下調(diào)DSS誘導(dǎo)的UC小鼠結(jié)腸組織中LC3Ⅰ、P62、p-mTOR等蛋白表達(dá)，上調(diào)p-AMPK、LC3Ⅱ、Beclin1等自噬相關(guān)蛋白和ZO-1、claudin1、occludin等腸緊密連接蛋白表達(dá)水平，表明白頭翁湯可通過(guò)促進(jìn)AMPK磷酸化水平抑制mTOR表達(dá)，促進(jìn)自噬，從而恢復(fù)腸黏膜屏障功能。

6、Notch 信號(hào)通路

Notch 信號(hào)通路由 DNA 結(jié)合蛋白、Notch 受體和 Notch 配體組成，在調(diào)節(jié)腸道干細(xì)胞的分化和增殖、腸上皮的穩(wěn)態(tài)、維持腸上皮細(xì)胞的抗菌活性中起著關(guān)鍵作用。UC發(fā)病與Notch信號(hào)通路功能異常和炎癥微環(huán)境有關(guān)。當(dāng) Notch 被激活時(shí)，Notch 胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（NICD）進(jìn)入細(xì)胞核，隨后誘導(dǎo) Notch 靶基因毛發(fā)/分裂增強(qiáng)子（Hes1）的轉(zhuǎn)錄激活，抑制轉(zhuǎn)錄因子 Atoh1 和Math1的表達(dá)，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞增加，同時(shí)限制杯狀細(xì)胞分化和黏蛋白 2（MUC2）的表達(dá)，導(dǎo)致黏液屏障減弱，腸道上皮屏障被破壞，加快 UC 的發(fā)展。此外，Notch作為NF-κB非經(jīng)典激活途徑的關(guān)鍵上游調(diào)控因子，當(dāng)巨噬細(xì)胞被激活后，Notch-1 表達(dá)上調(diào)，加快 IκB激酶 α/β復(fù)合物的磷酸化，促進(jìn) NF-κB 的活化，誘導(dǎo)促炎因子過(guò)表達(dá)。

蘆薈的活性成分蘆薈素 A 可以通過(guò)抑制 Notch 信號(hào)通路，降低 UC 小鼠體內(nèi) Notch1、Hes1及TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的表達(dá)，升高ATOH1、MUC2、IL-10及ZO-1、Occludin 蛋白的表達(dá)來(lái)保護(hù)黏液屏障，減輕炎癥反應(yīng)，抑制 UC 的進(jìn)展。干姜中分離出的烷基酚類化合物 6-姜烯酚可通過(guò)上調(diào) Math-1 蛋白表達(dá)、下調(diào) Notch-1、Hes-1 蛋白表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié) Notch 通路，修復(fù)受損結(jié)腸黏膜。青藤堿提取自青風(fēng)藤，研究證實(shí)鹽酸青藤堿可通過(guò)調(diào)控Notch信號(hào)軸，降低結(jié)腸組織中 Notch1、Hes1 及血清中炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)而防治 UC。此外，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能夠下調(diào)Notch通路中Notch-1、Hes-1的表達(dá)，減少促炎因子TNF-α分泌，保護(hù)受損的黏膜。

復(fù)方苦參湯主要由苦參、白頭翁、黃柏等組成，臨床中以復(fù)方苦參湯加減治療，療效顯著。發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制與通過(guò)調(diào)節(jié) Notch 信號(hào)通路來(lái)上調(diào) ZO-1、Occludin、MUC2 的表達(dá)，降低巨噬細(xì)胞 M1/M2 的比值，減輕腸道炎癥，增強(qiáng)腸黏膜屏障功能有關(guān)。葛根芩連湯是由葛根 、黃芩、黃連 和甘草組成的經(jīng)典方劑，具有解表清里之功效。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯可通過(guò)下調(diào) UC 患者血清中促炎因子 IL-8 的表達(dá)，上調(diào)抗炎因子 IL-10 的表達(dá)來(lái)減輕炎癥反應(yīng)，改善臨床癥狀。藥理實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯治療 UC 與其雙向調(diào)控Notch信號(hào)通路及 Hes1、重組信號(hào)結(jié)合蛋白 J（RBP-J）的表達(dá)，修復(fù)受損腸黏膜，維持腸黏膜完整性有關(guān)。

7、其他

胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體/谷胱甘肽/谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 4（System Xc-/GSH/GPX4）信號(hào)通路是經(jīng)典鐵死亡信號(hào)傳導(dǎo)通路，可以通過(guò)干擾鐵代謝、糾正脂質(zhì)代謝和過(guò)氧化物積累來(lái)抑制 UC過(guò)程中的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，改善結(jié)腸黏膜損傷，促進(jìn)結(jié)腸黏膜組織修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，原兒茶酸可以通過(guò)增加 GSH、GPX4 表達(dá)和減少 MDA、ROS 生成來(lái)改善 DSS 誘導(dǎo) UC 小鼠線粒體的損傷，抑制鐵死亡。柔肝健脾方顯著提高了 DSS 誘導(dǎo)的 UC 小鼠 GSH、GPX4、鐵蛋白重鏈多肽（FTH1）mRNA 和蛋白表達(dá)，降低 IL-1β、IL-6、長(zhǎng)鏈酰基輔酶合成酶 4（ACSL4）等炎癥介質(zhì)的含量，達(dá)到治療 UC的效果。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，中藥單體及復(fù)方可以通過(guò)多條信號(hào)通路緩解UC的結(jié)腸炎癥反應(yīng)，包括但不限于TLR4/NF-κB 信號(hào)通路、NLRP3 信號(hào)通路、JAK/STAT3 信號(hào)通路、PI3K/Akt 信號(hào)通路、AMPK/m-TOR 信號(hào)通路和Notch 信號(hào)通路。中藥可調(diào)節(jié)以上信號(hào)通路的傳導(dǎo)，抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞焦亡，調(diào)節(jié) Tregs/Th17細(xì)胞平衡，促進(jìn)自噬反應(yīng)及M2型巨噬細(xì)胞極化，恢復(fù)腸道菌群的多樣性及豐度，促進(jìn)腸黏膜屏障功能的修復(fù)，緩解 UC 結(jié)腸組織炎癥損傷，證實(shí)了其在 UC的治療中具備諸多優(yōu)勢(shì)。

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作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營(yíng)養(yǎng)食品的開發(fā)與研究