肺癌作為全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率極高的惡性腫瘤，嚴重威脅著人類的生命健康。傳統(tǒng)的肺癌治療方法，如手術(shù)、化療、放療等在療效和患者生存質(zhì)量方面存在一定的局限性。而抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）作為一種新興的癌癥治療手段，在近年來研發(fā)管線快速增多，為肺癌治療帶來了新的希望。
根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫，目前在肺癌領(lǐng)域共有293條ADC藥物積極管線，其中62款藥物為雙抗ADC。適應癥則主要集中在非小細胞肺癌（NSCLC），尤其是非鱗狀NSCLC，也有部分藥物針對小細胞肺癌（SCLC）。
在ADC藥物中，單靶點集中分布在HER2、TROP2、B7H3、FRα和Nectin4。62款雙抗ADC藥物中，靶點則集中在 EGFRxcMet 和 EGFRxHER3。
目前，已有5款ADC藥物在肺癌適應癥上獲批，涵蓋HER2、TROP2、c-Met等靶點。24款ADC藥物處于III期臨床階段，主要集中在TROP2、HER3、B7-H3、DLL3等靶點。
2025 WCLC已落下帷幕，我們對WCLC會議上有良好數(shù)據(jù)的幾款高熱度ADC藥物進行簡單的盤點介紹。
倫康依隆妥單抗（Izalontamab Brengitecan，BL-B01D1，Iza-bren）是全球首 創(chuàng)的EGFR/HER3雙抗ADC 藥物，其雙抗部分是SI-B001，通過使用抗EGFR Fab 和抗HER3scFv 構(gòu)建而成，隨后與喜樹堿衍生物Ed-04 小分子毒素結(jié)合，增強了針對性和安全性。BL-B01D1通過雙目標交聯(lián)促進協(xié)同內(nèi)化，結(jié)合SI-B001和小分子毒素實現(xiàn)對EGFR依賴腫瘤的定向殺傷，同時也減輕了由HER3引起的藥物耐藥性。同時，BL-B01D1具有高達8的DAR值，在臨床前研究中表現(xiàn)出的腫瘤殺傷效應明顯優(yōu)于EGFR單抗和HER3單抗。
本次 WCLC 公布兩項關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)，均入選官方新聞發(fā)布計劃，覆蓋 EGFR 突變NSCLC一線聯(lián)合奧希替尼與后線單藥治療。
研究結(jié)果
研究一：一線聯(lián)合奧希替尼，全球首個ORR 100%
iza-bren聯(lián)合奧希替尼治療局晚期/轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC的II期研究（NCT05880706）。
截至2025年3月10日，該研究共納入154例患者接受不同劑量iza-bren (EGFR×HER3雙抗ADC) 聯(lián)合奧希替尼治療，其中 40 例患者接受iza-bren 2.5mg/kg D1D8 Q3W聯(lián)合奧希替尼一線治療。
所有患者均為最佳應答：ORR 100%，cORR 95%（2例PR待確認），DCR 100%，mDoR未達到。mPFS未達到，12個月PFS率92.1%；mOS未達到，12個月OS率94.8%。
腦轉(zhuǎn)移患者（n=20）：DCR 100%，初步顯示血腦屏障穿透能力。
研究二：后線單藥治療，mPFS 12.5個月破紀錄
iza-bren單藥治療局晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC患者的I/II期研究
截至2024年12月5日，共納入171例 EGFRmt NSCLC 患者；其中，121 例患者接受iza-bren 2.5mg/kg 的劑量治療，在該治療組中，有50例患者既往接受過EGFR-TKI但未接受過化療。
總?cè)巳簃PFS12.5個月、mDoR13.7個月，較現(xiàn)有后線標準治療提升2倍以上。
ORR66%，cORR56%（1例PR患者待確認），DCR90%。
中位隨訪 20.5 個月，mOS 尚未達到，18 個月 OS 率為69.2%。
全球開發(fā)進展
基于優(yōu)異數(shù)據(jù)，Iza-bren 2.5mg/kg D1D8 Q3W 聯(lián)合奧希替尼的 III 期研究（NCT06838273）已在中國完成首例患者給藥。
目前Iza-bren在中美開展近40項臨床，與BMS合作推進NSCLC、三陰性乳腺癌等適應癥II/III期研究；Iza-bren對比含鉑雙藥治療第三代EGFR-TKI進展后的EGFR突變NSCLC的中國III期多中心臨床試驗。2025年9月，Iza-bren還獲CDE優(yōu)先審評資格（既往經(jīng)治鼻咽癌），5項適應癥已納入突破性療法。
HLX43是一款靶向PD-L1的廣譜抗腫瘤ADC，兼具免疫檢查點阻斷與載荷細胞毒性的雙重作用機制。臨床前研究顯示，HLX43在PD-1/PD-L1單抗耐藥的非小細胞肺癌、宮頸癌、食管鱗癌等多個瘤種中顯示出顯著療效，且耐受性良好。本次 WCLC 公布的是其I 期臨床更新數(shù)據(jù)（含 Ia期劑量遞增、Ib期劑量擴展階段）。
研究結(jié)果
本次更新的NSCLC患者數(shù)據(jù)來自Ia期 +Ib期2.0 mg/kg劑量組及2.5 mg/kg劑量組。中位隨訪時間為9.0個月。截至2025年6月28日，共計56例NSCLC患者入組Ia期及Ib期2.0和2.5 mg/kg劑量組，經(jīng)研究者評估，54例可評估療效患者的ORR為37.0%，疾病控制率（DCR）為87.0%。
鱗狀NSCLC（≥4L，n=28）：ORR 28.6%、DCR 82.1%，較多西他賽標準治療（ORR 12.8%）提升超 1 倍；其中多西他賽經(jīng)治患者（n=10）ORR 達30.0% ，DCR為80%。證明HLX43在后線治療有重要潛力；
非鱗狀NSCLC（≥3L，n=26）：ORR 46.2%、DCR 96.2%；尤其EGFR 野生型非鱗癌（n=15）cORR 46.7%、DCR 93.3% ，2.5mg/kg 劑量組（n=5）cORR 更是高達 60.0%，DCR為80%，療效優(yōu)勢顯著。
晚期腦轉(zhuǎn)移患者（n=11）：cORR 36.4%、DCR 100%
PD-L1 陰性患者（TPS＜1%，n=21）：ORR 38.1%、DCR 85.7%，療效不受PD-L1表達限制，有望覆蓋更廣泛的患者群體。
全球開發(fā)進展
目前HLX43已在全球入組300+患者，中、美、日、澳等多國推進國際多中心臨床：
NSCLC適應癥：中、美、日、澳已獲批II期臨床，中美完成首例給藥；
罕見癌種：全球首個布局胸腺癌的 PD-L1 ADC，在美國已獲臨床許可；
其他實體瘤：同步探索宮頸癌、肝細胞癌、食管鱗癌等，“單藥 + 聯(lián)合” 方案并行。
SHR-4849是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)且具有知識產(chǎn)權(quán)的DLL3 ADC，其有效載荷是拓撲異構(gòu)酶抑制劑（TOPOi）。DLL3 在多種實體瘤中表達，包括小細胞肺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但在正常組織中的表達有限。SHR-4849對DLL3中、高表達的不同腫瘤細胞系具有較強的增殖抑制活性。SHR-4849有明顯的旁觀者效應，可通過殺傷DLL3高表達細胞釋放毒素來殺傷DLL3低表達細胞。
2024年12月，恒瑞醫(yī)藥與美國IDEAYA Biosciences 達成合作，將其除大中華區(qū)外的全球權(quán)益許可給后者，協(xié)議總金額達10.45 億美元（含7500萬美元首付款、2億美元研發(fā)里程碑、7.7億美元銷售里程碑）。
本次WCLC公布的是其一項I期臨床數(shù)據(jù)，該研究納入既往治療后疾病進展或復發(fā)的SCLC及其他DLL3陽性神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者。入組患者每3周接受一次靜脈給藥。主要研究終點包括評估安全性、劑量限制性毒性（DLT）、最大耐受劑量（MTD）以及確定II期推薦劑量（RP2D）。
研究結(jié)果
該項研究包括100例接受SHR-4849治療的患者的數(shù)據(jù)，劑量范圍為0.8 mg/kg至4.2mg/kg，每3周給藥一次。截至2025年6月20日，共納入 87 名小細胞肺癌 (SCLC) 患者和13名其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌 (NEC) 患者。
在劑量≥2.4mg的隊列中，ORR達73.2%，DCR為93%。SHR-4849在二線治療亞組中的療效尤為突出，ORR和DCR分別高達77.1%和97.1%。
腦轉(zhuǎn)移患者（n=18）：ORR83.3%、確認ORR為66.7%，DCR100%。與總體人群的數(shù)據(jù)一致，凸顯了SHR-4849在腦轉(zhuǎn)移人群中具有令人鼓舞的活性。目前隨訪仍在進行中。
所有SCLC患者的mPFS為6.7個月。
全球開發(fā)進展
目前SHR-4849已開展兩項臨床，另一項臨床試驗為SHR-4849注射液聯(lián)合其他抗腫瘤藥物在惡性實體瘤患者中的多中心、開放Ⅱ期臨床研究
QLC5508（MHB088C）是明慧醫(yī)藥利用其專有的SuperTopoi? ADC平臺開發(fā)的創(chuàng)新B7-H3靶向抗體偶聯(lián)藥物，以其強大的抗腫瘤活性和卓越的安全性而著稱，顯著擴大了治療窗口。今年5月，明慧醫(yī)藥與齊魯制藥達成13.45億元的合作，授予其大中華區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利。
本次 WCLC 以口頭報告形式公布其I期臨床 I期臨床試驗廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者的更新數(shù)據(jù)研究結(jié)果。
研究結(jié)果
截至2025年6月13日，在1.6 mg/kg Q2W、2.0 mg/kg Q2W和 2.4 mg/kg Q3W三個劑量水平共入組106例SCLC患者。大多數(shù)患者（90.6%）為IV期SCLC、有20例（18.9%）患者存在基線腦轉(zhuǎn)移病灶。既往曾經(jīng)接受過一線、二線、三線和三線以上治療的患者分別為55例（51.9%）、28例（26.4%）、15例（14.2%）和7例（6.6%）。超半數(shù)患者（58.5%）既往曾經(jīng)接受過免疫治療。有11例（10.4%）患者既往接受過伊立替康治療。
療效方面，1.6 mg/kg Q2W、2.0 mg/kg Q2W和 2.4 mg/kg Q3W三個劑量組確認的客觀緩解率（ORR）分別為21.4%、42.2%、43.3%，疾病緩解率（DCR）分別為89.3%、84.4%、100%
中位無進展生存期（mPFS）分別為5.55個月、5.95個月和5.52個月。
中位總生存期（mOS）分別為11.50個月、11.73個月和11.50個月。
全球開發(fā)進展
目前 QLC5508 已啟動肺癌、前列腺癌、食管癌等多個瘤種的II期、III期臨床。未來，QLC5508有望聯(lián)合齊魯藥業(yè)已上市創(chuàng)新藥PD-1/CTLA-4雙抗藥物艾帕洛利托沃瑞利單抗，構(gòu)建IO2.0+ADC的抗腫瘤治療新格局。
Ifinatamab deruxtecan (I-DXd，DS-7300a)是一款潛在 first-in-class 靶向 B7-H3 的 ADC。該藥采用第一三共獨有的 DXd ADC 技術(shù)設(shè)計，由人源化抗 B7-H3 IgG1 單克隆抗體通過可裂解四肽連接子與拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，DXd）連接組成。2023 年默沙東以超100億美元合作獲得其全球開發(fā)與商業(yè)化權(quán)益。目前，Ifinatamab deruxtecan是全球研發(fā)進展最快的B7-H3 ADC，本次WCLC公布的II期IDeate-Lung01研究數(shù)據(jù)，是該藥物在SCLC領(lǐng)域的關(guān)鍵進展。
研究結(jié)果
該研究評估了I-DXd治療既往接受過至多三線治療的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者的療效和安全性，分為劑量優(yōu)化和劑量擴展兩部分。本次報告結(jié)果主要關(guān)注12mg/kg劑量組。
整體人群（n=137），cORR為48.2%，其中包括3例完全緩解（CR）和63例部分緩解（PR），DCR 87.6%；mDOR 5.3個月，mPFS 4.9個月，mOS 10.3個月。較現(xiàn)有ES-SCLC后線治療提升明顯。
二線人群（n=32）cORR 56.3%、DCR 96.9%，mDOR 7.2個月、mPFS 5.6個月、mOS 12.0個月，療效優(yōu)于三線及以上人群。
三線及以上人群（n=105）中，cORR為45.7%（3例CR、45例PR），DCR 84.8%。
全球開發(fā)進展
I-DXd目前在小細胞肺癌、食管癌、前列腺癌均已進入臨床III期試驗階段。
IDeate-Lung02研究也正在進行中，該研究旨在對比I-DXd與多種化療藥物在一線鉑類+依托泊苷經(jīng)治的ES-SCLC患者中的療效。
Trastuzumabderuxtecan（德曲妥珠單抗，T-DXd，商品名：Enhertu）是一種由第一三共與阿斯利康合作開發(fā)的 HER2 ADC，由人源化抗 HER2 抗體、酶促可裂解的肽接頭和拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑組成，目前已在美國和歐盟等多個地區(qū)獲批于治療已接受過全身治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性人表皮生長因子受體 2 (HER2) 突變型非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者。本次WCLC公布的是II期DESTINY-Lung05研究更新數(shù)據(jù)
研究結(jié)果
該研究旨在評估德曲妥珠單抗(5.4mg/kg)在中國經(jīng)治HER2突變非鱗狀NSCLC患者中的療效和安全性。WCLC大會中，DESTINY-Lung05研究進一步更新了延長隨訪數(shù)據(jù)，首次公布了HER2 ADC在肺癌患者中的長期生存數(shù)據(jù)。
整體人群中，經(jīng)ICR確認的ORR為59.7%，經(jīng)研究者確認的ORR為56.9%，DCR為91.7%。
mOS達21個月，較傳統(tǒng)HER2靶向藥療法提升110%。mDoR 為11.6個月，mPFS為9.9個月。
同時，本屆WCLC大會中，第一三共還公布了III期臨床DESTINY-Lung06的研究設(shè)計，旨在評估德曲妥珠單抗聯(lián)合帕博利珠單抗對比帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療HER2過表達NSCLC患者的安全性和有效性。
ABBV-706是一款SEZ6 ADC，有效載荷為TOP1i，與毒素拓撲異構(gòu)酶1抑制劑TOP1i通過連接子Valine-alanine結(jié)合，DAR為6。ABBV-706可靶向表達SEZ6的腫瘤細胞，迅速內(nèi)化，并遞送殺死腫瘤細胞的Top1i有效載荷。ABBV-706在各種SCLC細胞系中表現(xiàn)出顯著的抗增殖活性，同時在SCLC PDX 模型中腫瘤出現(xiàn)持續(xù)消退。本次WCLC公布的是I期研究劑量優(yōu)化隊列中SCLC患者的安全性和有效性更新數(shù)據(jù)。
研究結(jié)果
研究共納入了80名SCLC患者，其中1.8 mg/kg組（n=41），2.5 mg/kg組（n=39）。
整體人群中，既往治療中位線數(shù)為2，治療持續(xù)時間的中位數(shù)為5.8個月。ABBV-706在兩個劑量下ORR表現(xiàn)相近，其中1.8 mg/kg劑量組的中位DoR和中位PFS更長。
目前報告數(shù)據(jù)看來，ABBV-706在復發(fā)難治性小細胞肺癌（R/R SCLC）患者中具有可控的安全性和有希望的療效，更進一步的臨床探索值得關(guān)注。
總結(jié)
ADC藥物已逐步重塑肺癌的治療格局。目前，研發(fā)焦點正從傳統(tǒng)的HER2、TROP2靶點快速向B7-H3、DLL3、HER3等更多新靶點擴展，旨在覆蓋更廣泛的肺癌患者，特別是缺乏有效治療方案的SCLC患者。
未來，隨著更多臨床數(shù)據(jù)的讀出和藥物的陸續(xù)上市，肺癌治療將進入一個更加精準和個性化的“ADC時代”。同時，如何優(yōu)化用藥策略、克服耐藥性以及探索合理的聯(lián)合治療方案，將是下一步臨床研究的重點。
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