主流消化道靶點方面，想必大家是對claudin18.2印象最深，這個靶點也確實很大程度上改變了胃癌等消化道癌癥的治療格局。那么claudin18.2的下一梯隊是誰？
最近有一個關(guān)于某一早期靶點的BD交易：2025年10月17日，翰森制藥宣布將其在研的ADC HS-20110在大中華區(qū)以外的全球權(quán)益授權(quán)給羅氏。羅氏將向翰森制藥支付8000萬美元預(yù)付款，以及最高可達14.5億美元的臨床開發(fā)、注冊及銷售里程碑金額，另加基于未來凈銷售額的一定比例分層銷售提成。此次交易潛在總額高達15.3億美元。而HS-20110是以CDH17為靶點的ADC。
除此之外，CDH17 ADC的BD交易可不止這一項，2025年1月22日，樂普生物宣布與ArriVent訂立獨家許可協(xié)議，將收取一次性首付款及近期里程碑付款合計4700萬美元，和最高達11.6億美元的開發(fā)、注冊及銷售里程碑付款，向后者授予CDH17 ADC藥物MRG007在全球范圍內(nèi)（大中華地區(qū)除外）開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。
CDH17靶點這把火似乎正在越燃越旺，海外企業(yè)也在紛紛助燃。這個靶點，非常有成為下一代消化道主流靶點的潛力。
01.CDH17——粘附的雙刃之劍
CDH17全稱為鈣粘蛋白17，是一種由人類CDH17基因編碼的蛋白質(zhì)。鈣粘蛋白是一種細胞粘附分子，在形成粘附連接（使細胞相互粘附）中起重要作用。鈣粘蛋白是一類1型跨膜蛋白，其功能依賴于鈣離子（Ca 2+）離子，因此得名。細胞間粘附由細胞外鈣粘蛋白結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)。
鈣粘蛋白以多肽形式合成，經(jīng)過多種翻譯后修飾成為介導(dǎo)細胞間粘附和識別的蛋白質(zhì)。這些多肽長約720-750個氨基酸。每個鈣粘蛋白都有一個小的C端胞質(zhì)成分、一個跨膜成分，其余大部分蛋白質(zhì)位于細胞外。跨膜成分由單鏈糖蛋白重復(fù)序列組成。 由于鈣粘蛋白依賴Ca2+ ，它們具有五個串聯(lián)的胞外結(jié)構(gòu)域重復(fù)序列，可作為Ca2+離子的結(jié)合位點。迄今為止，已鑒定并測序了100多種人類鈣粘蛋白。
研究發(fā)現(xiàn)，CDH5,CDH6,CDH17三種鈣粘蛋白單獨或組合過度表達可導(dǎo)致癌癥轉(zhuǎn)移。以CDH17為例，在腸上皮的形成和維持中，CDH17起著重要的作用。而這也成為了它在腸癌中起到重要作用的基礎(chǔ)：在結(jié)直腸癌 (CRC) 中，CDH17參與調(diào)節(jié)整合素信號傳導(dǎo)以促進細胞粘附、促進細胞增殖、抑制細胞凋亡和促進轉(zhuǎn)移。
根據(jù)文獻報道，在14948例可分析的腫瘤中，2917例（19.5%）可檢測到CDH17免疫染色，其中485例（3.2%）為弱染色，453例（3.0%）為中染色，1979例（13.2%）為強染色。總體而言，在150個腫瘤類別中，53個（35.3%）可檢測到CDH17表達，26個（17.3%）腫瘤類別至少包含1例強陽性病例。當然，陽性染色率最高的還是結(jié)直腸癌腫瘤，包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（50%-100%）、其他胃腸道腺癌（42.7%-61.6%）、黏液性卵巢癌（61.1%）、胰腺腺泡細胞癌（28.6%）、宮頸腺癌（52.6%）、胰膽管腺癌（40.5%-69.8%）和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（5.6%-100%）。
（結(jié)直腸腺癌(A)、胃腺癌 (B)、胰腺導(dǎo)管腺癌 (C)、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (D)、宮頸腺癌 (E) 和卵巢粘液癌 (F) 中的所有腫瘤細胞均呈強陽性，且主要呈膜性。前列腺腺癌(G)中的部分腫瘤細胞呈膜性CDH17強陽性，但其陽性率較低；而肺腺癌 (H) 中CDH17染色完全缺失。）
02.CDH17研發(fā)格局
CDH17的研發(fā)，還是以ADC為主。
國際上來說，一家還未上市的公司——Multitude Therapeutics在CDH17 ADC上進展較快，其管線AMT-676采用TOPOi型payload，目前已經(jīng)處于臨床I期階段，并且在2025年的ASCO會議上公布了臨床I期試驗設(shè)計：AMT-676將以21天為一個周期，靜脈注射給藥。劑量遞增將以貝葉斯最優(yōu)區(qū)間 (BOIN) 設(shè)計為指導(dǎo)，采用加速滴定法評估6個隊列：1.6、3.2、4.8、6.4、8和10 mg/kg。此外，還將納入三個已證實安全劑量的補充隊列，每個隊列最多招募18名患者，以收集有關(guān)安全性、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和初步療效的更多數(shù)據(jù)，從而支持選擇最佳擴展劑量。
此外，本來TORL-3-600的進度也非常快，較早就進入了臨床I期階段，但是目前它從TORL的pipeline portfolio中消失了。TORL-3-600由完全人源化的CDH17 mAb通過MMAE與可裂解連接子偶聯(lián)生成。TORL-3-600與細胞表面CDH17的結(jié)合誘導(dǎo)了蛋白-ADC復(fù)合物的內(nèi)化和易位至溶酶體，從而釋放MMAE有效載荷。 TORL-3-600治療在4例 CDH17 陽性 (CDH17+) 人類結(jié)直腸癌 (CRC) CDX模型（103.6-140.4% TGI）和3例CDH17+ CRC PDX模型（63.3-102.2% TGI）中誘導(dǎo)了顯著的腫瘤消退和腫瘤生長抑制 (TGI)。這些模型中的反應(yīng)在停止治療后可持續(xù)長達九周。在CDH17+胰腺癌細胞系模型（85.8% TGI）中也觀察到了異種移植腫瘤進展的持續(xù)抑制。而作為對照在，CDH17-的CDX及PDX的CRC模型中則TGI沒有這么明顯（37.3-58.2% TGI））。
國內(nèi)方面，比較知名的就是樂普的MRG007了。它采用exatecan作為payload，通過Synaffix的GlycoConnect?技術(shù)特異性偶聯(lián)，DAR值為4。MRG007裸抗及ADC分子，在CDH17不同表達程度的消化道腫瘤細胞上，均表現(xiàn)出高親和力且強勁的內(nèi)吞作用。在不同CDH17表達程度的結(jié)直腸癌CDX模型，以及PDX小鼠模型中均顯示出顯著的抗腫瘤活性，其活性呈劑量依賴性，10mg/kg劑量下的MRG007單次給藥即可完全壓制腫瘤細胞生長。
（圖片來源：公眾號UmabsDB）
目前MRG007的國內(nèi)臨床試驗正在進行中，美國方面預(yù)期在今年H2遞交IND。
而宜聯(lián)生物的CDH17 ADC——YL217也已經(jīng)進入了臨床，根據(jù)臨床登記信息顯示，YL217抗體為靶向CDH17的IgG1人源化抗體，毒素為其自主開發(fā)的拓撲異構(gòu)抑制劑毒素YL0010014，連接子為其三肽連接子TMALIN，初始爬坡劑量為0.5、1.0、2.0、 3.0和4.0mg/kg。
（圖片來源：2025 AACR poster）
結(jié)語：2023年中國結(jié)直腸癌的市場規(guī)模達到了297億元，假設(shè)以10%的速率進行增長，等到2030年，它的市場規(guī)模也將達到578億元，到時候CDH17 ADC的市場滲透率做到了30%左右的話，將會有173億元的國內(nèi)市場可以瓜分，單個藥物的市占率做到30%的話，銷售峰值將可以達到52億元。何況還有國外的持續(xù)大額BD的機會。該靶點目前所需要的，就是一次臨床數(shù)據(jù)的驗證。能不能成為claudin18.2之后下一個王炸消化道靶點，在此一搏！
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