軸突退行（axonal degeneration）是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中常見(jiàn)的一種病理變化，表現(xiàn)為軸突腫脹、碎裂和萎縮等，這會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞胞體的死亡和退化，與各種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，包括阿爾茨海默病、帕金森病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及化療和糖尿病引起的外周神經(jīng)損傷等。
SARM1 是軸突退行的關(guān)鍵執(zhí)行者，通過(guò)其 TIR 結(jié)構(gòu)域的 NAD 酶活性導(dǎo)致 NAD? 耗竭而發(fā)揮作用。在正常情況下，SARM1 處于自抑制狀態(tài)，但它會(huì)在軸突損傷時(shí)被激活；然而，其中的潛在機(jī)制尚不清楚。
2025 年 8 月 22 日，清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院/北京生命科學(xué)研究所王曉東院士、鄭三多研究員等，在 Nature 子刊 Nature Chemical Biology 上發(fā)表了題為：SARM1 activation promotes axonal degeneration via a two-step phase transition 的研究論文。該研究揭示了 SARM1 的激活通過(guò)兩步相變促進(jìn)軸突變性。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)使用一類(lèi)能夠引發(fā) SARM1 依賴(lài)性軸突退行的含吡啶化合物，揭示了一個(gè)兩步激活過(guò)程。
首先，NMN（NAD? 的前體）啟動(dòng)了 SARM1 的堿基交換活性，促使 ADP-核糖（NAD? 的水解產(chǎn)物）與化合物之間形成共價(jià)加合物。這些 ADP-核糖偶聯(lián)物隨后作為分子膠，促進(jìn)超螺旋 SARM1 細(xì)絲的組裝，使其 TIR 結(jié)構(gòu)域在此過(guò)程中呈現(xiàn)活性構(gòu)象。然后，當(dāng)達(dá)到溶解度極限后，這些細(xì)絲會(huì)凝聚成具有完整酶活性的穩(wěn)定相分離組裝體。
出乎意料的是，幾種靶向 SARM1 TIR 結(jié)構(gòu)域的臨床階段抑制劑也會(huì)形成類(lèi)似加合物，反而矛盾地促進(jìn)了其活化。
這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種分子機(jī)制，能夠?qū)?SARM1 的激活限制在受損軸突的空間范圍內(nèi)，并為開(kāi)發(fā)靶向 SARM1 的神經(jīng)保護(hù)策略提供了新指導(dǎo)。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41589-025-02009-9
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