抗體藥物研發(fā)存在痛點，AI 通過多維數(shù)據(jù)整合、生成式 AI 等技術(shù)，從靶點發(fā)現(xiàn)、抗體生成等多方面重塑抗體研發(fā)全流程，雖面臨數(shù)據(jù)、監(jiān)管等挑戰(zhàn)，但未來在自動化、個性化醫(yī)療、綠色制造等領(lǐng)域前景廣闊。
背景： 抗體藥物已成為全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域的核心賽道，2023年市場規(guī)模突破2000億美元，但傳統(tǒng)研發(fā)周期長（平均5-7年）、成本高（單藥研發(fā)超10億美元）、成功率低（臨床階段失敗率超90%）的痛點亟待解決。AI通過加速靶點發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化抗體結(jié)構(gòu)、預(yù)測臨床效果，正在重塑抗體研發(fā)全流程。據(jù)Nature統(tǒng)計，AI可將抗體發(fā)現(xiàn)周期縮短至1-2年，成本降低50%以上。AI不僅提升效率，更解鎖了傳統(tǒng)方法難以觸及的復(fù)雜靶點和新型抗體形式。
1.AI顛覆抗體研發(fā)全鏈條
1.1 靶點發(fā)現(xiàn)：AI的多維數(shù)據(jù)整合與動態(tài)模擬
技術(shù)細(xì)節(jié)：
AlphaFold-Multimer通過注意力機(jī)制（attention mechanisms）預(yù)測多肽鏈的相互作用，準(zhǔn)確率較傳統(tǒng)同源建模提高40%。
例如，在預(yù)測PD-1/PD-L1復(fù)合物結(jié)構(gòu)時，AI可識別關(guān)鍵氫鍵（如PD-L1的Asp122與PD-1的Tyr68），指導(dǎo)抗體阻斷位點設(shè)計。
強(qiáng)化學(xué)習(xí)優(yōu)化靶點篩選：
美國Recursion公司采用深度強(qiáng)化學(xué)習(xí)（DRL）模型，將靶點篩選效率提升10倍。模型通過獎勵函數(shù)（如結(jié)合能、表位保守性）自動迭代優(yōu)化候選靶點。
案例： 針對KRAS突變（G12C/G12D），AI篩選出可靶向“隱秘口袋”的小分子-抗體聯(lián)合療法靶點。
行業(yè)應(yīng)用：
功能表位（Functional Epitope）預(yù)測：
AI工具（如NetMHCpan）結(jié)合MHC分子結(jié)合數(shù)據(jù)，預(yù)測抗體表位的免疫原性風(fēng)險，避免臨床階段因T細(xì)胞表位引發(fā)的藥物失效。
輝瑞案例 ：利用AI重新設(shè)計新冠抗體Paxlovid的表位，降低患者體內(nèi)預(yù)存抗體的干擾。
1.2 抗體生成：生成式AI與強(qiáng)化學(xué)習(xí)的協(xié)同創(chuàng)新
技術(shù)細(xì)節(jié)：
ProteinGPT： 基于Transformer架構(gòu)，輸入抗原序列后生成數(shù)千種候選抗體可變區(qū)（CDR-H3），通過對抗訓(xùn)練（GAN）過濾低質(zhì)量序列。案例： 生成靶向HER2的抗體，親和力（KD）達(dá)1nM，超越傳統(tǒng)噬菌體庫篩選結(jié)果。
強(qiáng)化學(xué)習(xí)（RL）優(yōu)化親和力：
Absolut!算法： 將抗體設(shè)計視為馬爾可夫決策過程（MDP），通過Q-learning優(yōu)化突變路徑。實驗驗證： 在抗IL-17抗體優(yōu)化中，RL模型僅需3輪迭代即可將結(jié)合力提高100倍（Nature Biotechnology, 2022）。
工業(yè)實踐：
平臺整合生成式AI（設(shè)計抗體）、Rosetta（結(jié)構(gòu)優(yōu)化）、和自動化機(jī)器人（高通量表達(dá)），將抗體發(fā)現(xiàn)周期從18個月壓縮至6周。
代表性成果： AI設(shè)計的AMG 133（治療肥胖癥抗體），臨床前數(shù)據(jù)顯示其半衰期延長至30天（傳統(tǒng)方法平均15天）。
2.抗體藥物創(chuàng)新前沿
2.1 多特異性抗體的AI設(shè)計突破
技術(shù)挑戰(zhàn)：
鏈間錯配問題： 傳統(tǒng)方法中，輕鏈與重鏈可能錯誤配對（例如雙抗中的50%錯配率）。
AI解決方案：
正交Fab設(shè)計： AI預(yù)測Fab界面電荷分布（如正負(fù)電荷互補(bǔ)），強(qiáng)制正確鏈配對（如Genentech的“Knobs-into-Holes”技術(shù)升級版）。案例： 羅氏的雙抗Glofitamab（CD20×CD3），AI優(yōu)化后的錯配率<5%，產(chǎn)量提高3倍。
納米抗體（VHH）的AI改造：
穩(wěn)定性優(yōu)化： 駱駝源VHH雖?。?5kDa），但易在高溫下聚集。AI模型（如StabilityNet）預(yù)測熱敏感殘基，指導(dǎo)突變（如將Asp替換為Ser）。案例： 賽諾菲的SARS-CoV-2納米抗體（EUA獲批），AI優(yōu)化后可在室溫保存6個月（傳統(tǒng)抗體需冷藏）。
2.2 ADC的AI協(xié)同開發(fā)：從毒素釋放到療效預(yù)測
AI在ADC設(shè)計中的三重角色：
1.抗體靶向性優(yōu)化：
AI預(yù)測腫瘤微環(huán)境（TME）中抗原內(nèi)吞效率（如HER2的聚類效應(yīng)），篩選高內(nèi)吞率抗體。
2.連接子（Linker）可控釋放：
機(jī)器學(xué)習(xí)模型（如SVM）分析連接子化學(xué)鍵（如可裂解二硫鍵）在不同pH下的斷裂速率，平衡血液穩(wěn)定性與腫瘤內(nèi)釋放。
3.毒素（Payload）毒性預(yù)測：
圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）模擬毒素分子與正常細(xì)胞膜蛋白的相互作用，避免脫靶毒性（如避免抑制hERG通道引發(fā)心臟副作用）。
案例：第一三共的Enhertu（DS-8201）
AI篩選出最適連接子（四肽GGFG），確保毒素（DXd）在溶酶體高效釋放，同時降低肝臟毒性（ALT/AST指標(biāo)較傳統(tǒng)ADC下降50%）。
3.技術(shù)挑戰(zhàn)與倫理爭議
3.1 數(shù)據(jù)壁壘與模型可解釋性
數(shù)據(jù)瓶頸的破局之道：
合成數(shù)據(jù)生成： 使用GAN生成虛擬抗體-抗原結(jié)合數(shù)據(jù)（如結(jié)合能、表位大?。瑪U(kuò)充訓(xùn)練集（MIT的SynthAbs平臺）。聯(lián)邦學(xué)習(xí)（Federated Learning）： 藥企間共享加密的抗體序列數(shù)據(jù)，避免泄露商業(yè)機(jī)密（如歐洲Innovative Medicines Initiative項目）。
可解釋性工具：
SHAP（Shapley Additive Explanations）： 解釋AI模型為何選擇特定突變（如某次突變對結(jié)合能的貢獻(xiàn)度為+2.3kcal/mol）。案例： 百時美施貴寶（BMS）利用SHAP分析抗CTLA-4抗體的設(shè)計邏輯，通過體外實驗驗證AI預(yù)測的關(guān)鍵殘基（Tyr105）。
3.2 監(jiān)管與知識產(chǎn)權(quán)難題
FDA的AI審查框架：
“鎖定算法”要求： AI模型在臨床試驗階段需凍結(jié)版本，防止迭代導(dǎo)致療效波動（如某PD-1抗體因AI模型更新引發(fā)臨床數(shù)據(jù)不一致）。真實世界證據(jù)（RWE）驗證： FDA允許AI設(shè)計的抗體藥物使用電子健康記錄（EHR）數(shù)據(jù)補(bǔ)充臨床試驗（如驗證藥物在老年人群中的安全性）。
專利爭議焦點：
AI是否為“發(fā)明人”： 南非專利局承認(rèn)DABUS（AI系統(tǒng)）為專利發(fā)明人，但美歐仍堅持“人類發(fā)明者”原則。案例： 英國Intelligent Biology公司因AI生成的抗體專利被拒，正推動立法改革。
4.未來趨勢：AI抗體設(shè)計的終極形態(tài)
4.1 全自動化抗體研發(fā)閉環(huán)
英國DeepMind與Automata合作，實現(xiàn)“AI設(shè)計-機(jī)器人合成-自動化檢測”全流程（每周可測試10,000個抗體變體）。
成本效益： 單次實驗成本從1000美元降至50美元（Nature, 2023）。
4.2 個性化癌癥疫苗與抗體聯(lián)用
BioNTech的iNeST平臺： AI分析患者腫瘤新抗原，設(shè)計個體化mRNA疫苗，并同步生成靶向新生抗原的抗體（臨床II期數(shù)據(jù)顯示無進(jìn)展生存期延長6個月）。
4.3 綠色生物制造
諾和諾德利用AI調(diào)整CHO細(xì)胞培養(yǎng)基成分（如葡萄糖/谷氨酰胺比例），將抗體產(chǎn)量提高40%，同時減少30%廢棄物。
如果這篇文章侵犯了您的權(quán)利，請聯(lián)系我們。
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
