工藝技術是指利用工具設備對原材料進行加工處理，使之成為產品的方法。工藝技術創(chuàng)新包括品質控制、生產效率、自動化程度、環(huán)境友好與可持續(xù)發(fā)展五個維度。其內容涵蓋工藝參數的再確定與工藝控制方法的創(chuàng)新、設備與工藝的磨合創(chuàng)新、工藝路線的選擇創(chuàng)新與源頭創(chuàng)新等內容。筆者總結之前的一些經驗實例，拋磚引玉，與大家分享交流。
一、品質控制
品質控制是指在生產過程中對關鍵環(huán)節(jié)進行控制，以確保產品的量與質。其關鍵是確定合適的工藝參數和工藝控制方法，有種說法是收率與質量需有取舍，而既要高得率又要高品質的控制方法需要創(chuàng)新。土霉素是龜裂鏈霉菌生產的四環(huán)素類廣譜抗生素，工業(yè)提取土霉素工藝是龜裂鏈霉菌發(fā)酵液固液分離時通過黃血鹽-硫酸鋅作凈化劑協同去除蛋白質等高分子雜質，然后用樹脂脫色進一步凈化土霉素濾液，最后調pH結晶得產品，如何提升產品得率又要確保產品490nm合格率就需要創(chuàng)新。創(chuàng)新地，一方面對部分工藝參數進行再調整：酸化崗根據發(fā)酵液狀態(tài)微調每批的酸化pH值，OD比較高粘度較低的發(fā)酵液較正?？刂频乃峄痯H下調0.2-0.3，用以提升整體得率；另一方面改善工藝控制方法：過濾崗除了采用當時崇真的2#、4#珍珠巖按一定比例混合使用外，創(chuàng)新提出濾液/發(fā)酵液體積比、濾液最低單位、平均單位、最高單位，及濾液透光的控制模型，既提高了收率，又可保證產品490nm吸收雜質在正常結晶工藝下合格。
二、生產效率
生產效率是指在單位時間內生產出更多的產品，或者講縮短產品整個工藝流程的時間。其關鍵是合理的工藝路線及控制方法，特別地對于熱穩(wěn)定性差的產品，是放大成敗的關鍵，需要創(chuàng)新。比阿培南是新型1β-甲基碳氫霉烯類抗生素，具有廣泛的抗菌譜，其合成方法先以MAP與單硫側鏈在乙腈體系中低溫滴加N,N-二異丙基乙胺制得比阿培南對接物，再還原去保護基，再通過樹脂柱除鹽，解析后結晶精制得產品。如果僅考慮比阿培南對接物的瞈鹽離子型結構，還原去保護基步在含有質子性有機溶劑（如乙腈）的緩沖溶液中進行，這會導致反應結束后首先需要在控制35℃以下蒸餾水去除有機溶劑，方可通過樹脂柱除鹽。而蒸餾水去除有機溶劑與使用HPLC控制過柱的生產效率都低，嚴重地會使項目放大失敗，需要創(chuàng)新。創(chuàng)新地，一是更改了反應體系，避免了脫保護劑時有機溶劑的加入，講蒸餾水除有機溶劑這步省略；二是在過柱結晶這一步改HPLC控制為現場TLC控制，整體大大提升了工藝生產效率，使項目放大最終成功。
三、自動化程度
自動化程度是指考慮整體工藝線的協同與平衡，考慮設備與工藝的配套，前后工序的配套。提升自動化程度是提升工藝控制力的手段，也是工藝技術人員的使命，但需要設備與工藝的磨合創(chuàng)新。L-色氨酸是第二必需氨基酸，溶于水在稀酸或稀堿中較穩(wěn)定。目前工業(yè)生產L-色氨酸的方法是在工程菌發(fā)酵的發(fā)酵液中提取獲得，經加溫滅活發(fā)酵液到后工序，調低pH值使產品離子化，再進行固液分離得濾液，濾液再用一種離子交換樹脂除雜處理后經進一步處理得產品。早先發(fā)酵崗用放罐滅活系統(tǒng)使物料滅活，放料時提取崗再采用管道混合器自動調整pH值，這導致在滅活過程中一是釋放的不溶性小蛋白顆粒使體系粘度上升，后續(xù)固液分離異常困難；二是部分雜質蛋白和殘留的糖衍生物與L-色氨酸發(fā)生化學反應產生的物質導致后提取用樹脂吸附量快速降低和終產品顏色深?？紤]發(fā)酵液pH自動調節(jié)在當時條件下不僅無法提高生產效率，還可能影響產品質量，通過對工藝過程進行分析后，創(chuàng)新地制定與設備配套的二次酸化工藝，并采用自動化程度相對較低的分批酸化、獨立滅活工藝技術解決問題。在解決了前面固液分離及樹脂吸附量快速降低工藝問題后，自然地在后續(xù)的脫色崗采用自動除碳下料機，離心崗采用臥式自動刮刀離心機，包裝崗采用自動包裝機提升自動化程度。
四、環(huán)境友好
環(huán)境友好指盡可能選擇綠色工藝，物料消耗與動力消耗較少，廢棄物及特殊污染排放較少，副產物可考慮回收再利用的工藝。7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸（縮寫7-ADCA）是重要的頭孢類抗菌素半合成的中間體，在醫(yī)藥工業(yè)上用于合成頭孢氨芐、頭孢拉定和頭孢羥氨芐等市場用量較大的藥物。工業(yè)采用以青霉素工業(yè)鹽為原料，經氧化、保護、擴環(huán)、酶解等步驟生產而得。其合成路線中除了大量采用甲苯毒性試劑外，在擴環(huán)（將五元環(huán)變成六元環(huán)）的無水反應一步得率較低，其后處理步驟中產生的雜質及高鹽廢水難于回收處理，創(chuàng)新地，正考慮新的環(huán)境友好型的酶法綠色工藝路線，不僅能避免使用甲苯等毒性試劑，減少環(huán)境污染，還能減少高鹽廢水排放，減輕環(huán)保壓力。
五、可持續(xù)發(fā)展
可持續(xù)發(fā)展是指不僅滿足當前需求，同時不損害未來資源或者滿足未來世代擴充需求的可能性。如何實現能源、資源的節(jié)約利用前提下，又有高品質、高效率和環(huán)境友好性的工藝技術，利用直接提取天然產物替代化學合成是一種可能；利用合成生物學源頭創(chuàng)新是一種可能。合成生物學是指在工程學思想指導下，按照特定目標理性設計、改造或者從頭重新合成生物體系，簡單來說就是通過DNA基因層面的設計通過多組學方法生產想要的各類產物，屬于未來的生產方式。紅沒藥醇是一種存在天然精油中無毒的倍半萜烯醇，具有抗癌活性，因其良好的穩(wěn)定性及很好的皮膚相容性，現主要應用在皮膚保護和皮膚護理化妝品中。其最早通過全合成方法而得到，因有手性分離故其生產工藝技術在產率、質量、效率及環(huán)境友好等方面需要持續(xù)不斷創(chuàng)新；隨著工藝技術的進步后又有以芋烯、香芹酮和橙花叔醇等天然產物通過半合成方法得到，或者通過大量的植物提取精煉得到，但生產原料資源仍然有限，產能擴充也有限，需要源頭創(chuàng)新。隨著合成生物學的發(fā)展，創(chuàng)新地，開始以葡萄糖等常用物料為起始原料，通過微生物直接發(fā)酵提取生產而得到，不僅能滿足當前的需求還能兼顧未來時代的需求擴充。目前紅沒藥醇的工藝技術水平，可以采用半噸級的小發(fā)酵罐每批次即可得高純度的公斤級的產品。
綜上，工藝技術創(chuàng)新可以從以上五個維度切入，這些維度又相互作用相互促進，甚至又不可完全分割，共同構成了工藝技術創(chuàng)新的內涵。當然隨著人類認知世界能力的提升，科學技術的進步，各學科的融合，工藝技術創(chuàng)新的維度仍在不斷拓展。
作者簡介：@sdsmliao，男，高級工程師，生物技術專業(yè)，在工藝技術創(chuàng)新路上摸爬滾打近20年，曾獲得“十佳”、“優(yōu)秀”科技工作者等榮譽，獲得多項工藝方面的發(fā)明專利。經歷工段長、車間主任、車間工藝員、公司技術主管、質量主管、技術主任、技術副總等崗位；經歷車間轉產及擴產改造，經歷項目放大到大生產技術轉移，經歷新項目的設計與建設，經歷新公司的籌建。目前深耕項目放大方向萜烯類放大項目。
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