臨床試驗是新藥上市最重要的一步，也是最昂貴的一步，一個項目從首次人體試驗推向市場的幾率很低，這已經(jīng)不是什么秘密。當然，一旦一個項目進入關(guān)鍵性試驗階段，成功的幾率就會提高。但每年在投入數(shù)百萬甚至數(shù)十億美元之后，很多新藥項目會在最后一個關(guān)口失敗。

      FierceBiotech近日發(fā)布《2019年臨床失敗TOP15》，這些失敗對藥企以及所治療的患者群體帶來了重大影響。對于藥企而言，不僅意味著浪費投資和錯失商業(yè)機會，在某些情況下，甚至會引發(fā)對公司治療平臺甚至公司未來命運的擔憂。涉及到患者層面，該名單重點關(guān)注了那些在尚未批準治療藥物的疾病中未達到目標或原本可能提供臨床上有意義治療進步的臨床試驗。

      這份名單中，包含了針對侵襲性腦癌、阿爾茨海默?。ˋD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的多項試驗，這些都是藥物開發(fā)方面最棘手的疾病。同時，心力衰竭在過去幾年中取得了一些進展，但有些類型的心力衰竭仍然對治療有抵抗，在這一背景下，有2個藥物登上了今年的名單。

      這份名單涉及到一系列的大小公司，但有些公司較為突出。例如，諾華占到了3項，艾伯維和渤健/衛(wèi)材分別占到了2項。名單也涉及一系列的技術(shù)，從小分子到生物制劑、**、基因療法、基因編輯藥物等。

      值得注意的是，名單中有一種藥物的臨床失敗添加了引號，該藥在今年早些時候被宣布失敗，但之后卻奇跡般地卷土重來，不用懷疑自己，小編相信你一定猜得到是哪一個藥物！

      以下是TOP15名單中的前8項，每一項都對藥物、治療適應(yīng)癥、失敗試驗的結(jié)果和影響進行了簡略介紹。

      1、Depatux-M

適應(yīng)癥：多形性膠質(zhì)母細胞瘤

公司：艾伯維

      高級別膠質(zhì)瘤（HGG）是最難治療的腫瘤之一，Depatux-M是2019年在這種高度侵襲性腦癌臨床試驗中未能達標的至少三種藥物之一。在新診多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）患者中，Depatux-M在III期INTELLANCE-1試驗中失敗。GBM是HGG的一個子類，源于名為星形膠質(zhì)細胞的腦細胞，被公認為生長速度最快和最惡性的類型。

      目前，GBM的治療方法是手術(shù)和化療/放療，但患者的預(yù)后很差，平均生存時間為12-18個月，只有5%的患者在確診后5年仍然存活。過去多年來為GBM開發(fā)新藥的努力幾乎全部失敗了，羅氏的重磅產(chǎn)品Avastin是少數(shù)獲得FDA批準治療這種癌癥的靶向藥之一。

      Depatux-M是一種靶向表皮生長因子受體（EGFR）的抗體-藥物偶聯(lián)物（anti-EGFR ADC），該類藥物在血液中保持穩(wěn)定，一旦進入目標癌細胞內(nèi)，便釋放出強效細胞毒制劑。過去數(shù)年來，針對EGFR的抑制劑在GBM試驗中很少取得成功。艾伯維認為，通過將EGFR靶向抗體與化療有效荷載聯(lián)系起來，將有助于在其他EGFR藥物失敗的情況下取得成功。

      但在今年5月，對INTELLANCE-1研究數(shù)據(jù)進行臨時分析后，這些希望破滅了。該研究在新診、EGFR表達陽性的GBM患者中開展，評估了Depatux-M與安慰劑聯(lián)合標準治療的療效和安全性。結(jié)果顯示，Depatux-M對患者生存沒有顯示出益處、未顯示療效信號，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會建議放棄該藥臨床開發(fā)。這也是Depatux-M在GBM方面失敗的第二項III期試驗。兩年前，Depatux-M聯(lián)合替莫唑胺二線治療復發(fā)性GBM患者的III期INTELLANCE-2試驗也以失敗告終。

      之前，Depatux-M也在膠質(zhì)肉瘤、非小細胞肺癌以及其他實體瘤中進行了試驗，但它已不再出現(xiàn)在艾伯維的管線中。AbbVie發(fā)明了這種藥物，但使用了西雅圖遺傳學公司和生命科學制藥公司許可的技術(shù)。由于GBM是一個難以攻克的難題，對Depatux-M的期望一直以來并不是很高，這與艾伯維另一款期望值高達數(shù)十億美元的ADC藥物Rova-T不同，不幸的是，后者也被列入了2019年TOP15名單中。

      2、Elenbecestat

適應(yīng)癥： AD

公司：渤健、衛(wèi)材

      Elenbecestat是一種BACE抑制劑，是該類別中堅持到最后的AD藥物，但在今年9月最終被宣布項目終止，從而結(jié)束了開發(fā)BACE抑制劑治療AD的篇章。

      由于安全性和有效性問題，其他BACE抑制劑被擱置，一些試驗表明，這些藥物對認知沒有影響，在某些情況下，實際上可能導致癥狀惡化的更快。Elenbecestat是在對III期MISSION AD試驗數(shù)據(jù)的中期審查時被發(fā)現(xiàn)“不利的風險收益比”后被放棄，因此安全性似乎再次成為主要問題。

      該類別中第一批失敗的是非選擇性的BACE抑制劑，促使衛(wèi)材和渤健以及諾華等公司研究選擇性阻斷BACE1的藥物是否更有效，結(jié)果是徒勞的。諾華的BACE1抑制劑umibecestat項目也在今年被撤回。

      在阿斯利康和禮來做出放棄BACE1抑制劑lanabecestat的決定之前，研究人員提出，如果在癥狀前AD患者中盡可能早的使用低劑量的BACE抑制劑（可能在用淀粉樣蛋白靶向抗體進行抑制后給藥）可能有價值。

      另一些研究人員則推測，在一些BACE研究中更差的結(jié)局是否意味著BACE和淀粉樣肽的高水平抑制可能在某種程度上干擾了神經(jīng)元的正常功能。然而現(xiàn)在，由于沒有BACE抑制劑處于后期臨床測試，這些假設(shè)似乎不太可能被檢驗，至少是在大規(guī)模試驗中。

      除了elenbecestat，渤健和衛(wèi)材在做出終止可溶性淀粉樣蛋白靶向抗體aducanumab后，雙方僅剩下一個AD藥物（BAN2401）處于III期測試。不過，在對延長隨訪數(shù)據(jù)進行細致分析后，aducanumab的意外復興意味著該抗體依然是一個活躍的AD項目，但它的成功并不能保證，因此該抗體也被列入了2019年TOP15名單。

      3、Emricasan

適應(yīng)癥： NASH

公司：Conatus、諾華

      近幾年來，NASH一直是制藥行業(yè)關(guān)注的焦點，數(shù)十種治療方法正在醞釀中，但事實證明，這是一個難以攻克的難題。Conatus的泛caspase抑制劑emricasan是進入2019年TOP15名單的兩種NASH藥物之一，該藥的失敗使得公司失去了與諾華的合作關(guān)系，并被迫裁員40%。2016年，諾華與Conatus簽署了一項5000萬美元預(yù)付款的合作協(xié)議，共同開發(fā)emricasan。

      今年6月，在治療失代償NASH肝硬化患者的IIb期ENCORE-LF試驗中，與安慰劑組相比，emricasan治療組無事件生存未表現(xiàn)出顯著改善。另一項研究ENCORE-PH發(fā)現(xiàn)，在改善代償性NASH肝硬化患者的平均肝靜脈壓力梯度方面，emricasan并不優(yōu)于安慰劑。

      這個結(jié)果是在emricasan其他多項臨床研究中平淡無奇的數(shù)據(jù)之后得出的，所以并不意外，但它對Conatus的影響卻是深遠的。

      Conatus還暫停了臨床前階段caspase-1抑制劑CTS-2090的研發(fā)，并聘請Oppenheimer公司研究戰(zhàn)略選擇，試圖找到方法，為陷入困境的投資者帶來一定價值。預(yù)計在今年年底，Conatus現(xiàn)金或流動資產(chǎn)僅為1000萬至1500萬美元，因此留給該公司的時間不多了。

      4、Entresto

適應(yīng)癥：射血分數(shù)保留的心力衰竭

公司：諾華

      Entresto于2015年7月獲美國FDA批準用于治療射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）患者，降低心血管死亡和心衰住院風險。2018年，該藥銷售額首次突破10億美元大關(guān)。

      HFrEF指傳統(tǒng)概念上的“收縮性”心力衰竭，見于心肌不能有效地將富氧血液推送到全身的患者。然而，有些心力衰竭患者在心臟跳動時會排出正常量的血液，這種類型的心力衰竭被稱為HFpEF，即傳統(tǒng)概念上的“舒張性”心力衰竭，其發(fā)病率呈上升趨勢。

      Entresto可能在HFpEF中有效的希望很大，這類患者約占所有心力衰竭病例的一半，在女性和老年人中更為常見，目前還沒有批準的治療方法。據(jù)估計，HFpEF的成功可能會為Entresto打開一個約1300萬人的全球患者庫，這些患者往往有較高的住院率、較低的生活質(zhì)量和較高的死亡風險。

      今年7月公布的Entresto治療HFpEF患者的全球性III期PARAGON-HF試驗結(jié)果令人失望，錯失了降低心血管死亡和總體心衰住院的復合主要終點，并威脅到了諾華對該藥峰值銷售額50億美元的希望。

      諾華并沒有放棄擴大Entresto的用途，該公司在11月舉行的美國心臟協(xié)會大會上報告了PARAGON-HF研究的額外分析以及來自PARADIGM-HF研究的結(jié)果，表明Entresto在某些患者中顯示出了“深遠的影響”，其中包括女性、左心室結(jié)構(gòu)改變的患者、射血分數(shù)范圍較低的患者。

      諾華示，將向全球監(jiān)管機構(gòu)提交新數(shù)據(jù)，以確定開發(fā)Entresto治療HFpEF的下一步。

      5、Fevipiprant

適應(yīng)癥：過敏性哮喘

公司：諾華

      Fevipiprant是諾華被列入2019年TOP15名單的第二個藥物，這是一種口服前列腺素DP2受體拮抗劑，在涉及過敏性哮喘患者的兩項III期試驗中未能改善肺功能。

      Fevipiprant一直被視為諾華管線中具有重磅潛力的候選藥物。早期試驗表明，該藥可能能夠改善過敏性哮喘的癥狀和肺功能、抑制炎癥、甚至可能有助于逆轉(zhuǎn)氣道的改變。

      盡管有希望，但與安慰劑相比，fevipiprant未能改善FEV1測定的肺功能，這兩項III期試驗均涉及哮喘不受控患者。一項IIb期試驗表明，該藥物是第一個降低氣道平滑肌質(zhì)量的藥物，并有可能使患者減少高劑量類固醇的使用。

      此前，阿斯利康、Actelion、安進的DP2拮抗劑在臨床試驗中也失敗了，諾華在早期研究中也承認了fevipiprant的一些特質(zhì)，包括缺乏劑量反應(yīng)。Jefferies分析師認為，該項目成功的幾率只有30%。

      目前，諾華仍在進行兩項關(guān)于fevipiprant治療中重度哮喘惡化的臨床試驗，數(shù)據(jù)將于明年公布，所以該項目還沒有結(jié)束。然而，過敏性哮喘試驗的失敗給Gossamer Bio帶來了壓力，該公司DP2拮抗劑GB001正處于嗜酸粒細胞哮喘的IIb期試驗中，預(yù)計明年也會有數(shù)據(jù)出爐。

      6、Opdivo

適應(yīng)癥：多形性膠質(zhì)母細胞瘤

公司：百時美施貴寶

      在試圖尋找新的方法治療GBM方面，2019年最大的失望來自于免疫腫瘤學方法的失敗。

      今年9月，來自III期CheckMate-548試驗的數(shù)據(jù)顯示，在新診斷的、O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化的GBM患者中，與標準護理方案相比，BMS的PD-1抑制劑Opdivo聯(lián)合標準護理方案未能改善無進展生存期。

      目前，BMS還沒有放棄Opdivo治療GBM，正在繼續(xù)推進CheckMate-548，以便觀察Opdivo聯(lián)合標準治療方案是否能延長總生存期。

      事實上，這是BMS在Opdivo治療GBM方面遭遇的第三次臨床挫折，并已引發(fā)了行業(yè)關(guān)于癌癥免疫療法對這種難治性腦癌治療潛力的嚴重懷疑。之前的一項早期試驗CheckMate-498表明，Opdivo和放療聯(lián)合治療新診患者療效未能超過化療加放療。此外，在2017年報道的治療復發(fā)性GBM的CheckMate-143試驗中，Opdivo療效不及羅氏Avastin。

      當然，BMS并非唯一一家發(fā)現(xiàn)GBM是一個難以攻克難題的制藥公司。近15年來，美國FA還沒有批準一種新的一線GBM療法。默沙東的Temodal在2005年獲批，是FDA批準的最后一種GBM一線療法。

      7、Pexa-Vec

適應(yīng)癥：肝細胞癌

公司：Transgene、SillaJen

      利用病毒殺滅細胞的能力來治療腫瘤是一個令人信服的想法，并且已經(jīng)有一款基于該想法的產(chǎn)品獲得批準——安進的Imlygic，該療法于2015年獲得美國FDA批準，治療晚期黑色素瘤。不過，Imlygic并沒有取得商業(yè)上的成功，部分原因是檢查點抑制劑已經(jīng)成為黑色素瘤的有效治療方法，但這并沒有阻止制藥公司扎堆進入溶瘤病毒治療（OVT）類別，最近幾個月來，默沙東、強生、艾伯維都在這一領(lǐng)域進行了許可或收購交易。

      即使在這種樂觀的背景下，法國生物技術(shù)公司Transgene與合作伙伴SillaJen依然做出停止溶瘤病毒療法Pexa-Vec治療肝細胞癌（HCC）的決定，是對這類方法潛在陷阱的警告。

      HCC是最常見的肝癌類型，拜耳/安進已上市的口服多激酶抑制劑Nexavar是治療HCC的標準一線療法。在涉及600例先前未治療HCC患者的II期PHOCUS試驗中，Transgene與SillaJen測試了在服用Nexavar之前給予Pexa-Vec治療是否能改善患者預(yù)后。不幸的是，根據(jù)一項臨時無效性分析，與Nexavar單藥治療相比，Pexa-Vec與Nexavar聯(lián)用并沒有增加療效，盡管數(shù)據(jù)顯示生存率有所提高。

      Pexa-Vec是一種經(jīng)過修飾的牛痘病毒，可表達免疫增強細胞因子GM-CSF，是Transgene OVT項目的先導候選藥物，也是SillaJen唯一一種進入臨床開發(fā)的藥物。因此不難預(yù)見，在報告失敗的臨床數(shù)據(jù)之后，兩家公司的股票都大幅下跌。

      此次失敗對SillaJen來說影響更為深刻，公司市值已經(jīng)達到30億美元，而且主要得益于Pexa-Vec的潛力。除了Pexa-Vec，Transgene還有另一個OVT候選療法TG6002，用于不可切除肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，該療法已經(jīng)啟動了一項I/II期試驗，另一項試驗將在年底前開始。

      SillaJen似乎決心繼續(xù)推進Pexa-Vec，其認為試驗失敗的原因是接受補救治療的患者比例失衡，使結(jié)果偏向于對照組。然而，Transgene上個月表示，公司還決定放棄評估Pexa-Vec聯(lián)合Opdivo一線治療HCC的另一項I/II期試驗。

      8、Praliciguat

適應(yīng)癥：射血分數(shù)保留的心力衰竭

公司：Cyclerion

      Cyclerion Therapeutics剛從Ironwood Pharma剝離出來幾個月，就被迫放棄了先導藥物——可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑praliciguat的一個關(guān)鍵適應(yīng)癥，并被迫裁員五分之一以上。

      今年10月，這家公司表示，praliciguat在治療HFpEF和糖尿病腎病的兩項II期研究中缺乏療效。目前，該公司已停止了HFpEF適應(yīng)癥的開發(fā)，但在觀察到一些可以改善腎 臟疾病生物標志物的跡象后，暫時繼續(xù)推進糖尿病腎病適應(yīng)癥的開發(fā)，盡管數(shù)據(jù)并沒有達到統(tǒng)計學意義。

      在一項安慰劑對照心力衰竭試驗中，praliciguat未能改善HFpEF患者的運動能力。Praliciguat的臨床失敗令人失望，該藥也是被列入2019年TOP15名單的第二種治療HFpEF的候選藥物，進一步打破了2019年出現(xiàn)突破性療法的希望。

      然而，在這方面仍有一些希望。今年11月，默沙東和拜耳在治療HFrEF的III期VICTORA試驗中報告了其sGC刺激劑vericiguat的陽性結(jié)果，盡管在中期SOCRATES研究的結(jié)果喜憂參半。

       此外，默沙東和拜耳也有一項治療HFpEF的II期試驗正在進行中，據(jù)說將于2019年底完成，因此至少目前sGC刺激劑類別在治療HFpEF方面的希望還不算是完全落空。