PARP抑制劑是一種靶向聚ADP核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase）的癌癥療法。它是第一種成功利用合成致死（Synthetic Lethality）概念獲得批準在臨床使用的抗癌藥物。它的原理是：PARP是在BRCA蛋白之外，細胞中另一重要的DNA修復蛋白，前者主要修復DNA單鏈損傷，后者主要修復DNA雙鏈損傷。攜帶BRCA1或BRCA2種系基因突變（germline mutation）的癌癥患者體內的腫瘤細胞由于BRCA蛋白失活，DNA損傷修復變得非常依賴于PARP，倘若PARP活性進一步受到抑制，這些細胞分裂時就會產生大量DNA損傷，導致癌細胞死亡。PARP一直是腫瘤學研究的熱點，多種PARP抑制劑藥物也已經獲批，例如阿斯利康（AstraZeneca）的Lynparza和Tesaro公司的Zejula已被批準用于治療攜帶BRCA基因變異的乳腺癌，卵巢癌等癌癥。但是PARP抑制劑是否也能治療腦部疾病呢？
賓夕法尼亞大學的教授Nancy Bonini博士，與同事James Shorter博士一起領導了一項研究試圖回答這個問題。他們發(fā)現除了阻止腫瘤細胞修復其受損的DNA以外，PARP抑制劑還可以減少與肌萎縮側索硬化癥（ALS），又稱為Lou Gehrig病相關的結構的形成，以及某些形式的額顳退變（FTD）。他們的研究結果于近期發(fā)表在《Molecular Cell》雜志上。
TDP-43是異質核內核糖核蛋白（hnRNP）蛋白家族的成員，影響前mRNA剪接，轉錄，mRNA穩(wěn)定性和mRNA轉運。在ALS和FTD中，過度磷酸化TDP-43蛋白分子在細胞質中，可以和“應激顆粒（stress granule）”的部分組分共位聚集在一起。但TDP-43病理性聚集成核的具體機理仍然未知。在該篇論文中，科學家發(fā)現在果蠅中，下調一種名為tankyrase的PARP，減少TDP-43在細胞質中的積累，并有效地減輕了神經退行性。他們進一步確定TDP-43通過嵌入其核定位序列內的PAR結合序列區(qū)域，非共價結合PAR。體外實驗證明，PAR結合促進TDP-43的液相分離，并且在哺乳動物細胞和神經元細胞試驗中證明，該結合是TDP-43在應激顆粒中積累所必需的前提條件。定位至應激顆粒，最初保護TDP-43免于疾病相關的磷酸化，但在長期應激時，應激顆粒解離，留下了磷酸化TDP-43的聚集體。進一步在培養(yǎng)的哺乳動物細胞中的試驗證明PARP抑制劑，Tankyrase-1/2的小分子抑制，僅抑制細胞質中病灶TDP-43過磷酸化聚集體的形成，而不影響應激顆粒的裝配。Tankyrase抑制劑拮抗TDP-43相關的病理學進展和神經退行性，因此可能對ALS和FTD具有治療效用。
賓州大學副研究員，文章第一作者Leeanne McGurk博士在聲明中說：“這一途徑最令我興奮的是，小分子可以攻擊阻礙TDP-43的病理進程的前景。”
賓州大學的研究人員認為PARP抑制劑很容易在微調后用于腦部疾病。該團隊的共同領導人Nancy Bonini博士說：“鑒于（對ALS和FTD）缺乏治療手段，我們對這些實驗結果感到興奮，這些實驗有助于闡明疾病的分子機理，并可能導致新療法的發(fā)現。”
雖然目前還沒有人在神經退行性疾病中測試PARP抑制劑，但這一類藥物正在引起人們對其乳腺癌、卵巢癌以外領域的潛在用途的興趣.
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